吴荣聪[1]2004年在《放线菌酮诱导的U937细胞凋亡中快速耐药现象的研究》文中进行了进一步梳理放线菌酮是一个典型的真核生物蛋白合成抑制剂，由于它既能有细胞系选择性地诱导细胞凋亡，又能促进或抑制不同刺激物诱导的细胞凋亡而倍受关注并被广泛地应用于凋亡分子机制的研究。本论文首先在放线菌酮诱导的原单核白血病细胞系U937细胞凋亡中，发现了一种新的耐药现象，快速耐药(SDR, Sudden drug resistance)。进一步的研究表明这种快速耐药的发生与放线菌酮本身诱导的细胞粘附，尤其是细胞间粘附有关。通过不同方式如EDTA和CD18单克隆抗体预处理阻断细胞间粘附后，可以明显促进放线菌酮诱导的U937细胞凋亡，乃至消除SDR的发生。相反，用铺板的?2-整合素配基如可溶性细胞间粘附因子-1和血纤维蛋白预处理，则可以显着地抑制放线菌酮诱导的细胞凋亡，并促进SDR的发生。这些结果提示?2-整合素的接合可能是SDR的重要介导者，但不是唯一的调控者，因为其它整合素的配基如纤粘连蛋白和RGDS四肽同样也加速了SDR的发生。此外，PI-3K抑制剂渥曼青霉素急剧地促进放线菌酮诱导的U937细胞凋亡，进一步表明PI-3K可能是SDR的重要下游调控因子。另一方面，论文还对放线菌酮和鬼臼毒素在诱导细胞凋亡方面的相互关系进行了研究。结果表明放线菌酮可以通过阻断重新蛋白质的合成明显地抑制了鬼臼毒素诱导的细胞凋亡。而有趣的是，鬼臼毒素也潜在地通过激活PKC?反过来强烈地促进了放线菌酮诱导的U937细胞凋亡，乃至消除SDR的发生，但不能改变其对细胞系的选择性。这些发现不但很好地解释了为什么放线菌酮对同一凋亡刺激物在不同细胞系表现出不同抑制效果，而且提示将放线菌酮同一些化疗药物联合使用时将可以获得更快速，且高效和具有细胞系选择性的凋亡诱导效果，从而可以降低化疗药物的毒副作用。
王小辉[2]2005年在《鬼臼毒素促放线菌酮诱导细胞凋亡及其与PKCδ的关系》文中认为放线菌酮是一个典型的真核生物蛋白合成抑制剂,能抑制不同刺激物诱导的细胞凋亡,被广泛应用于细胞凋亡的分子机制研究。由于它具有选择性诱导特定细胞系凋亡的能力,并对耐药现象有一定抑制作用,因此我们将其应用于抗癌药物的筛选。本论文首先对放线菌酮和鬼臼毒素迭加作用时诱导 U937 细胞凋亡的相互关系进行了研究。通常情况下放线菌酮可通过阻断新蛋白的合成来抑制鬼臼毒素等诱导的细胞凋亡,而我们发现鬼臼毒素能明显的促进放线菌酮诱导的细胞凋亡,却不改变它原有的细胞系选择性,这提示将两者迭加作用时可以获得高效并具有细胞选择性的凋亡诱导效果,为开发新的高效低毒抗肿瘤药物体系提供理论基础。此外,本论文对鬼臼毒素促进放线菌酮诱导 U937 细胞凋亡的分子机制进行了探讨。由于放线菌酮抑制大部分蛋白质合成的过程很可能与蛋白激酶 cδ的磷酸化激活、进而活化相关 caspases 有关,所以本实验通过对蛋白激酶 cδ磷酸化的检测证实了在鬼臼毒素和放线菌酮共加时,蛋白激酶 cδ磷酸化水平有很大提高,而用蛋白激酶 cδ选择性抑制剂阻断这种磷酸化的形成后,细胞凋亡率回复到放线菌酮单独使用的水平,细胞色素 c 在期间没有明显变化。关于鬼臼毒素作用下蛋白激酶 cδ磷酸化并剪切活化后,如何激活下游蛋白并最终促进放线菌酮诱导 U937 细胞凋亡还有待进一步研究。
参考文献：
[1]. 放线菌酮诱导的U937细胞凋亡中快速耐药现象的研究[D]. 吴荣聪. 清华大学. 2004
[2]. 鬼臼毒素促放线菌酮诱导细胞凋亡及其与PKCδ的关系[D]. 王小辉. 清华大学. 2005