摘要： 以肠溶性的羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)作为包覆材料，制备了HPMCP包覆的MCM—48介孔分子筛药物控释载体(HPMCP／MCM—48)，并考察了抗癌药物6-巯基嘌呤（6—MP）负载于控释载体后，在不同pH 释放环境中的释放行为。结果表明，在模拟胃液中(pH-1.2)，HPMCP能明显地延缓6—MP的释放速度;药物释放4h后，其释放率仅为14% ，而在模拟肠液中(pH-7.5)HPMCP迅速溶解，对6-MP释放速度的影响甚微 ；药物释放 4h后 ，释放率可达到79%，与此同时，包覆膜的提拉速度影响6—MP的释放行为，提拉速度在1.00~3.00mm/s范围内，提拉速度越快，药物在模拟胃液中的释放速度越快。
关键词：6—巯基嘌呤；羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；介孔分子筛；pH敏感；药物缓释行为
[中图分类号]R9 [文献标识码]A [文章编号]1439-3768-（2019）-03-YS
6—巯基嘌呤(6—MP)别名“乐疾宁”，临床上主要用于治疗急性白血病和绒毛上皮癌[1]。但在传统口服给药方式中，药物在到达肠道以前大部分就被胃吸收或者被胃中的酶所破坏，这样不仅降低了药物到达肠道后的有效浓度，而且药物对造血系统的毒副反应容易使胃、肝等正常器官受到伤害。因此开发一些新型的肠道靶向药物控释系统具有重要的实用价值和广阔的应用潜力，近几年，纳米技术的发展激发了纳米技术在生物医药材料中的应用。MCM—48具有较窄的孔径分布、可调变的孔径、高热稳定性和水热稳定性及孔道排列有序等特点。MCM—48因其特殊的三维螺旋立体结构孔道备受关注，这种孔道结构能避免分子在孔道中堆积、促进物质传输、缓解催化剂结焦，并且由于其孔径限制 ，对分子反应有择形作用，因而 MCM-48成为功能性离子和分子载体的最佳选择。
1实验部分
1.1 试剂
实验中所用试剂有正硅酸四乙酯(TEOS，分析纯，上海凌峰化学试剂有限公司)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB，分析纯，上海化学试剂公司)、十二烷基羧酸钠(SL，分析纯 ，上海化学试剂公司)、氢氧化钠 (分析纯，北京化工厂)。
1.2 介孔分子筛MCM—48的合成
按照 IE0S：CTAB：Na0H：H20=1：0．6：0．47：65的比例，称取适量十六烷基三甲基溴化胺，溶于去离子水中，然后加入氢氧化钠，并维持体系于35℃下恒温搅拌一段时间使其溶解，缓慢加入正硅酸乙酯。继续搅拌4—5h。移入聚四氟乙烯衬垫的自升压反应釜中，100℃烘箱中静止晶化后，过滤，用水洗涤后在80℃下干燥12h得到 MCM—48原粉。原粉在空气中以1℃/min加热到540℃，恒温焙烧 5h，所得产物标为样品MCM—48。
1.3 药物吸附
分别取1．0g MCM-48粉末和1．5g6-巯基嘌呤，加入到 250mL的去离子水和 甲醇的等体积混合溶剂中。室温下搅拌12h后过滤，所得固体在80℃烘箱中干燥。取2．0mL滤液稀释到25.0mL，用WFZ一26A 型紫外可见分光光谱仪(天津拓普仪器有限公司)测定溶液中的6-MP的浓度，并按以下公式确定载药量。
载药量=[(投入药物质量-游离药物质量)／载体质量]×100％。(1)
1.4 HPMCP/MCM—48的制备和药物缓释行为的测定
HPMCP/MCM—48的制备和药物缓释取0.20 g负载了药物的MCM-48粉末，在 5.0MPa的轴向压力下制得13mm×3mm的药片。然后将4．0g的HPMCP加入 到甲醇和去离子水的混合溶剂中(甲醇和水的体积比一1:1)，搅拌至HPMCP全部溶解。以提拉的方式在MCM—48药片上包覆 HPMCP聚合物，提拉的速度控制在20cm/min。每个药片的HPMCP包覆过程分重复3次。最后，将包覆有HPMCP聚合物膜的药片置烘箱中干燥1h，备用。
在 100r/min的搅速下，将以上所得药片分别在模拟胃液(pH-1.2, HCI水溶液)和模拟肠液(pH—7.4，磷酸氢钾和磷酸二氢钾的缓冲溶液)中研究药物缓释行为，实验温度控制在37℃。用WFZ-26A型紫外可见分光光谱仪测定溶液中释放出来的6—巯基嘌呤的浓度，并按公式(2)确定药物释放率。
药物释放率 =(释放过程中游离的药物质量/负载的 药物质量)×100％。(2)
1.5 材料表征
用日本电子公司的JEM-2010透射电镜进行形貌和EDS分析;
用美国热电公司的Nicolet5700型红外分析仪进行，采用KBr压片法进行测定；
FT—IR的比较分析，用美国的 ASAP2020M BET吸附仪测定N2吸附/脱附等温线测定；
采用德国布鲁克公司生产的D8-ADVANCE型X-射线衍射仪，以 Cu Kα 辐射，λ=1．5406。扫描范围1—10⁰(2ɵ)对合成样品进行粉末衍射测试；
2结果与讨论
2.1材料表征的分析
(1) MCM—48的TEM表征
图1 MCM-48的透射电镜图
Fig.1 TEM images of MCM-48
(2)MCM—48 的XRD表征
图2是MCM—48负载6-巯基嘌呤前后的XDR图。由图可见，MCM—48典型的特征衍射峰。这与文献[2]报道的纯硅MCM—48图谱一致，表明该样品具有极好的结构有序性和立方结构，表明MCM—48的结晶度高。结晶度的好坏直接影响材料的性能，因为只有分子筛的结晶部分才具有分子筛和结晶性能。
图2 MCM-48介孔分子筛的XDR图
Fig.2 XDR images of MCM-48
(3) MCM—48介孔分子筛的红外光谱分析
表1是MCM—48介孔分子筛吸附6—巯基嘌呤前后的红外特征吸收峰。由图三可见，MCM—48介孔分子筛在460cm-1，810cm-1,1080cm-1出现特征吸收峰。其中，460cm-1出现的吸收峰是硅氧四面体中的Si—O键的弯曲振动，810cm-1是Si-O的伸缩振动，1080cm-1是硅氧四面体的反对称伸缩振动；除了上述吸收峰外，负载6-MP后，在2590cm-1,1588cm-1出现了6-MP的特征吸收峰。
(4) MCM-48介孔分子筛的N2吸附—脱附等温曲线
图3是MCM—48吸附6—巯基嘌呤前后的N2吸附脱附和孔分布图。如图三所示，N2吸附等温线呈现II型吸附等温线的特征，在p/p0为0.2~0.4之间出现一个突越并保留一个完整的滞后环，表明吸附脱附是一个不可逆的过程，同时说明合成的MCM—48的孔径比较均匀。采用BET算法可得，比表面积为698.0693（m2/g）时,平均孔径为3.46142nm,孔径在介孔范围内。
（1）负载6—MP之前
（2）负载6—MP之后
图3 MCM—48介孔分子筛的N2吸附—脱附图和孔分布曲线
Fig.3 BET isotherms and pore size distributions patterns of MCM—48 mesoporous molecular sieves
2.2药物的缓释行为
采用体外模拟实验来探究MCM—48载体对药物缓释行为的影响。图4是MCM—48载药物和HPMCP/MCM—48载药物在模拟胃液和模拟肠液中的缓释行为。由图4可知，未包覆HPMCP的药物在胃液中溶解得很快，药物释放5h后，其释放率达到83%；而HPMCP包覆的MCM—48载药粒在胃液中溶解相对较慢，药物释放5h后，释放率达到17%，说明HPMCP可以很好地延缓MCM—48载药粒在胃液中的释放速度。另外，本实验还发现在模拟肠液中，药物的释放基本不受HPMCP包覆材料的影响，包覆前后的药物释放曲线变化不大，在模拟肠液中快速释放。由此可见，该缓释系统不仅可以明显地减缓6—MP在胃液的释放速度，同时，又不影响药物在肠液中的释放速度，是一种理想的pH敏感载体。
（a）模拟胃液
（b）模拟肠液
图4 6—MP在纯MCM—48和HPMCP/MCM—48中的缓释行为
Fig.4 6—MP released profiles of MCM—48 and HPMCP/MCM—48 in different solutions
另外，本实验考察了膜的提拉速度对实验结果的影响，在室温（25℃）下以不同的提拉速度拉膜，提拉速度在1.00~3.00mm/s范围之内，包覆MCM—48介孔分子筛，得到不同的膜片，用椭偏仪测量膜的厚度。
图5 提拉速度对膜厚度的影响
Fig5. Infiuence of raise speed on thickness
参考文献
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论文作者:邓胜枝 吴都督 丘伟聪 李锦乔 郑秀榕 王惠莲
论文发表刊物:《药物与人》2019年3月
论文发表时间:2019/6/21
标签：药物论文; 分子筛论文; 巯基论文; 嘌呤论文; 肠液论文; 胃液论文; 速度论文; 《药物与人》2019年3月论文;