彭 隆 罗艳婷 肖秀艳 刘金来
中山大学附属第三医院心血管内科 510630
摘要：目的：探索急性心肌梗死患者联用不同血小板药物对血小板聚集率的影响。方法：入选2014年-2015年在中山大学附属第三医院急性ST段抬高型心肌梗死并行急诊经皮冠状动脉介入治疗的患者107人，随机分为四组：1）AC组：阿司匹林0.3g联合氯匹格雷300mg；2）AG组：阿司匹林0.3g联合替格瑞洛180mg；3）ACTF组：阿司匹林0.3g、氯匹格雷300mg联合替罗非班；4）AGTF组：阿司匹林0.3g、替格瑞洛180mg联合替罗非班。分别于服药前、服药后2小时、服药后24小时、服药后7天测血浆二磷酸腺苷（ADP浓度）诱导的血小板聚集率。随后使用药物常规剂量，观察7天内出血发生率。结果：1）ACTF组、AGTF组在服药后2小时、7天时血小板聚集率分别较AC组、ATG组明显降低；2）服药2小时，AG组、AGTF组患者血小板聚集率分别较AC组、ACTF组减低；3）服药后次日清晨及服药后第7天，AC组和ATG组、ATGTF组和ACTF组间没有统计学差异；4）ACTF组、ATGTF组，7天内出血率较AC组、ATG组高；5）AG组、AGTF组，7天内出血风险分别较AC组、ATG组略高。结论：在急性心肌梗死急诊PCI前，使用替格瑞类联合其余抗血小板比氯吡格雷起效快。在出血风险小的患者，尽量联合替罗非班抗血小板治疗，可以更好降低血小板聚集率。
关键词：抗血小板药物；急性心肌梗死；替格瑞洛；替罗非班；氯吡格雷
Abstract：Objective：We aimed to explore the influence of multiple anti-platelet drugs on the inhibition of platelet aggregation in acute myocardial infarction（AMI）.Methods：Patients with AMI were divided into 4 groups randomly：aspirin（0.3g）plus clopidogrel（0.3g）（AC group），aspirins（0.3）plus ticagrelor（0.18g）group（AG group），triple therapy with aspirins，clopidogrel and tirofiban（ACTF group），triple therapy with aspirins，ticagrelor and tirofiban（AGTF group）.Platelet aggregation was measured at the time before and 2 hours after take drugs，24 hours and 7 days later.Results：The platelet aggregation ratio of triple therapy groups was significantly lower than dual anti-platelet therapy.Compaired with AC group and ACTF，AG group and AGTF had significantly lower platelet aggregation ratios at the time of 2 hours after administer drugs respectively.There were no significant differences between AC group and AG group，ACTF and AGTF at the second morning.Conclusion：Ticagrelor works faster，and tirofiban is more relevant.So，we can choose better anti-platelet protocols according condition.
Key words：anti-platelet drugs；acute myocardial infarction；ticagrelor；tirofiban；clopidogrel
背景：
急性心肌梗死大多是在冠脉动脉粥样斑块狭窄基础上，易损斑块破裂，血小板在破裂斑块表面聚集形成血栓、管腔闭塞，引起相应心肌严重而持久地缺血坏死所致。急诊经皮冠状动脉介入治疗（PCI）和联合抗血小板是治疗急性心肌梗死的重要措施。在我国，随着氯吡格雷、阿司匹林、替罗非班三联抗血小板药物在心肌梗塞急性期中广泛使用1，氯吡格雷抵抗患者出现支架内血栓、冠脉再狭窄的事件，以及高龄患者因多种抗血小板使用出现脑出血、消化道出血的出血事件引起关注。目前，新型抗血小板药物替格瑞洛是选择性P2Y12受体拮抗剂，具有抑制血小板作用2，成为氯吡格雷抵抗者的最佳替代品。本研究探索不同抗血小板药物对急性心肌梗塞患者血小板聚集率的影响，评估安全性，为临床上选择个体化抗血小板药物提供依据。
对象与方法
1.1研究对象
入院2014年-2015年在中山大学附属第三医院诊断为急性心肌梗死，并行急诊PCI的患者107人。入选标准：1）年龄>18岁，且<85岁；2）既往未服用抗血小板和抗凝药物，3）第一次诊断为急性ST段抬高型心肌梗死，4）行PCI治疗并植入支架。排除标准：1）近3个月有重要脏器出血性疾病，比如脑出血、消化道出血、呼吸道出血；2）血小板<50x109/L；3）非甾体类消炎药过敏、肝肾功能异常及肿瘤性疾病；4）筛选氯吡格雷抵抗患者：服用氯吡格雷患者次日清晨血小板聚集率>50%。
1.2给药方法
PCI术前随机将研究对象分为四组：1）AC组：术前予以负荷量阿司匹林0.3g联合氯匹格雷300mg，术后给予常规剂量阿司匹林0.1g qd和氯吡格雷75mg qd；2）AG组：术前予以负荷量阿司匹林0.3g联合替格瑞洛180mg，术后给予常规剂量阿司匹林0.1g和替格瑞洛90mg bid；3）ACTF组：术前予以阿司匹林0.3g、氯匹格雷300mg，术中使用替罗非班25ug/kg，后以0.15ug/kg/min持续静滴36小时，术后给予常规剂量阿司匹林0.1gqd和氯吡格雷75mg qd；4）AGTF组：术前予以负荷量阿司匹林0.3g和替格瑞洛180mg，替罗非班用法同上，术后予常规剂量阿司匹林0.1g和替格瑞洛90mg bid。
1.3观察指标
分别于用药前、用药后2小时、用药后24h、用药后第7天采静脉3ml，使用PL-12多参数血小板功能分析仪（江苏英诺华医疗技术有限公司），用比浊法测定血浆二磷酸腺苷（ADP浓度5μmol/L）诱导的血小板聚集率。并观察7天内各组的出血发生率，包括消化道出血、脑出血、呼吸道出血、皮肤黏膜出血。
1.4统计学方法
采用SPSS 16.0统计软件，计量资料以（x ± s）表示，组间比较采用 t 检验；计数资料组间比较采用 χ2检验。以 P ＜ 0.05 为差异有统计学意义。
结果
讨论
急性心肌梗死主要发病机制是指冠状动脉粥样斑块中易损斑块的破裂、血小板的粘附、聚集以及血栓的形成。急性期较易发生严重的合并症，因此及时的再灌注和有效的抗凝抗血小板预防血栓再形成显得尤为重要。
氯吡格雷是一种抑制血小板聚集的噻吩吡啶类衍生物，通过阻断血小板膜上的ADP受体，发挥不可逆的血小板抑制作用3。目前，负荷量阿司匹林0.3g、氯吡格雷300mg以及静脉持续使用血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂替罗非班三联抗血小板治疗为目前心梗急性期的基础治疗。近年研究显示，约4﹪ ~30﹪在达不到预期的抗血小板作用，出现支架内血栓形成、再次心肌梗死、心绞痛反复发作，是因为CYP2C19基因多态性决定氯吡格雷具有个体差异4。氯吡格雷为前体药物，经代谢后成为活性药物发挥作用，因此起效缓慢，起始剂量300mg约6-8小时起效。根据CYP2C19基因分型分为慢代谢型、快代谢型和中间代谢型。慢代谢型人群，氯吡格雷抑制血小板作用减弱，起效慢，起始负荷量300mg约6-8小时起效，心血管事件率高。本研究中采用血小板聚集率检测法排除可疑氯吡格雷慢代谢型人群。
Cannon CP1研究表明急性冠脉综合症拟行介入治疗的患者中，使用替格瑞洛组的心血管事件较氯吡格雷明显降低5。替格瑞洛是2010年批注上市的新型抗血小板药物，属于环戊基三唑嘧啶类，通过选择性可逆性抑制ADP受体亚 型P2Y12 受体而 减 少 血 栓形成，具有强效抗血小板作用。替格瑞洛的药动学特征不受性别、年龄、饮食影响，无需代谢激活，个体差异小。本研究中服用替格瑞洛组患者服药后2小时，血小板聚集率得到最大抑制，且抑制作用较氯吡格雷组强，提示急性心肌梗死患者早期替格瑞洛起效快，同时替罗非班可增强抑制血小板聚集的效果。然而服药后24h和7天后，服用替格瑞洛和氯吡格雷组，血小板聚集率无明显差别，因此维持治疗中，替格瑞洛和氯吡格雷可达到相同的血小板抑制疗效。氯吡格雷抵抗患者，接受替格瑞洛治疗后血小板抑制率较氯吡格雷治疗后明显提高。为避免潜在的氯吡格雷抵抗者心血管事件增加，推荐急性心肌梗死患者术前优先选择联合替格瑞洛抗血小板治疗。
术前血小板负荷量联合用药以及PCI术中抗凝药物使用，出血风险增加，高龄患者尤甚。服药早期，替格瑞洛具有更快的抗血小板作用，是否会增加急性期出血的风险呢？PLATO研究表明替格瑞洛可显著降低心血管死亡终点事件，包括心血管死亡、心肌梗死或脑卒中发生率且不增加致命性出血的风险6。本研究发现，阿司匹林单联用联合替格瑞洛组和氯吡格雷组患者出血风险较小，两组间差异没有统计学意义。然而加用替罗非班后，7天内替格瑞洛组出血事件较氯吡格雷组明显增加，致命性出血如脑出血、消化道大出血较少见，但咯血、皮肤黏膜出血率较多，多发生在三联药物使用的早期，逐渐停用替罗非班后，出血事件可减少。因此针对出血风险较高，比如高龄患者、消化道溃疡、肺结核、脑梗死、脑血管瘤等，仍需个体化分析，慎重给予多重抗血小板药物。术后密切监测患者症状，以及时处理药物引起的副作用。
综上所述，在急性心肌梗死早期，使用负荷量替格瑞洛联合阿司匹林、替罗非班起效更快、抑制作用更强，理论上可减少急性期支架内血栓及冠脉再狭窄等心血管事件。对于高危出血风险人群，个体化选择抗血小板药物可减少术后并发症。
参考文献：
[1]中华医学会心血管病学分会中华心血管病杂志编辑委会，急性ST段抬高型心肌梗死诊断和治疗指南[J]．中心血管病杂志，2010，38（8）：646-675.
[2]Wallentin L，Becker RC，Budaj A，et al． Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes［J］.N Engl J Med，2009，361（11）：1045-57.
[3]Singh M，Thapa B，Arora R.Clopidogrel pharmacogenetics and clinical implications[J].Am J Ther，2010，17：e66-73
[4]Mega JL，Close SL，Wiviott SD，et al.Cytochrome p-450 polymorphisms and response to clopidogrel.N Engl J Med，2009，360：354-362.
[5]Cannon CP1，Harrington RA，James S，et al.Comparison of ticagrelor with clopidogrel in patients with a planned invasive strategy for acute coronary syndromes（PLATO）：a randomised double-blind study［J］.Lancet.2010，375：283-93.
[6]S.James，A.Åkerblom，C.P.Cannon，et al.Comparison of ticagrelor，the first reversible P2Y12 receptor antagonist，with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes：rationale，design and baseline characteristics of the PLATelet inhibition and Outcomes（PLATO）trial［J］.Am Heart J，2009，157：599–605
论文作者:彭隆,罗艳婷,肖秀艳,刘金来
论文发表刊物:《健康世界》2015年23期供稿
论文发表时间:2016/2/22
标签：血小板论文; 格雷论文; 心肌梗死论文; 阿司匹林论文; 患者论文; 药物论文; 抗血小板论文; 《健康世界》2015年23期供稿论文;