王建锋
（江苏省疾病预防控制中心 江苏南京 210009）
【摘要】目的：综合评价接触苯苯与非霍奇金淋巴瘤（non- Hodgkin lymphoma NHL）之间的关联。方法：检索国内外各大类型数据库，获得有关职业接触苯与非霍奇金淋巴瘤（NHL）关系的文献，采用Revman 4.2软件对筛选纳入的相关文献进行Meta分析，并计算合并OR值及其95%可信区间，倒漏斗图法定性评价发表性偏倚。结果：共纳入原始文献11篇，累计病例5916例，对照10346例。经Meta分析得出苯的暴露与非霍奇金淋巴瘤（NHL）发病合并OR值为1.02，95%可信区间为0.92-1.14。结论：苯的暴露与非霍奇金淋巴瘤（NHL）之间不存在相关关系，并不能证明苯暴露是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的危险因素之一。
【关键词】非霍奇金淋巴瘤；苯；Meta分析
【中图分类号】R195 【文献标识码】A 【文章编号】1007-8231（2015）13-0248-04
The Meta analogy of relationship between benzene exposure and non- Hodgkin lymphoma(NHL)
【Abstract】Objective To establish To evaluate the relationship between benzene exposure and non- Hodgkin lymphoma(NHL).Methods Literatures that reported on the associations between benzene exposure and non- Hodgkin lymphoma(NHL) were retrieved by searching international and national databases. Meta-analysis was done by RevMan 4.2 software. The pooled OR values and 95%CI were calculated，and published bias was assessed by funnel plots.Results Totally 11 studies with 5 916 cases and 10 346 controls were enrolled. The analysis showed that the pooled OR of the association between benzene exposure and non- Hodgkin lymphoma(NHL) was 1.02 with the 95%CI of 0.92 to 1.14.Conclusion Benzene exposure may not be associated with non- Hodgkin lymphoma(NHL). benzene exposure may not be a potential risk factor for non- Hodgkin lymphoma(NHL)
【Key words】Non- Hodgkin lymphoma(NHL);Benzene;Meta-analysis
1.引言
职业接触苯中毒是全球性的公共卫生问题之一[1]。在美国，每年苯的生产是2亿加仑，并有数以百万计的人接触苯，主要通过作业场所的职业接触，和或吸烟、加油站及汽车尾气排放等环境接触。苯的慢性作用主要是引起骨髓造血障碍，长期吸入一定浓度的苯可引起慢性中毒，有头晕、头痛、无力、失眠、多梦等神经衰弱症状，或齿龈、皮肤出血，女性月经失调或过多。血液变化是主要表现，开始先有白细胞减少，以后出现血小板减少和贫血，重者发生再生障碍性贫血或白血病[2]。非霍奇金淋巴瘤位于免疫系统的包括淋巴结、骨髓、脾脏和消化道的淋巴样细胞恶性单克隆。非霍奇金淋巴瘤（NHL）病理学分类仍在研讨中，并不断反映出对本异质性疾病的细胞起源和生物学基础的新见解。病程长短不一，从无明显症状和早期可耐受到迅速死亡。在某些类型NHL，50%的患儿和约20%的成年患者出现白血病样的变化[3]。
苯是白血病一种被广泛认可的原因，已被国际癌症研究中心（IARC）公布为确定致癌物，主要与急性骨髓性白细胞（AML）和急性非淋巴细胞白血病（ANLL）的发生存在关联，但其与非霍奇金淋巴瘤（NHL）关联并没有得到充分证明。目前，关于苯和NHL之间关联的流行病学研究结果存在一定差异。例如，在一个队列研究来自中国多个行业的74 828名接触苯工人中，Hayes组报道相对危险度4.7倍（95%可信区间为1.20-1.81)[26]。与之形成对比的是, 在英格兰和威尔斯接触苯工人一个队列研究中，Sorahan学组报告的NHL相对危险度为1.00（95%可信区间为0.64-1.49)[4]。这些差别目前还并不是完全清楚，但是可能与不同的人群，接触水平和研究设计有关。本研究在文献检索的基础上采用Meta 分析对近十几年来国内外发表的有关研究资料进行综合分析，旨在探讨职业接触苯暴露和NHL之间的联系，为苯暴露人群的健康预防提供科学依据。
2. 材料与方法
2.1 文献和人群的选择标准
2.1.1纳入标准
(1)1984-2014年国外已经公开发表的关于职业接触苯暴露和NHL之间的联系的研究文献。
(2)各文献研究假设及研究方法相似，无效假设为研究因素在病例组和对照组的暴露率相等，备择假设为两组暴露率不等；各文献均为病例对照研究。
(3)研究对象为中国中青年人群，提供病例及对照的来源且病例诊断明确；提供配比条件资料收集方法科学；资料分析方法正确。
(4)样本大小有明确规定根据研究因素在对照组暴露率、暴露比值比、检验显著性水平及把握度，估计样本量。
(5)原始数据提供OR值及95%CI或可以转化OR值及95%CI。
2.1.2排除标准
(1)动物研究；
(2)病例诊断标准不明确；
(3)未提供病例及对照来源或未提供配比条件；
(4)对暴露的定义与多数文献差异较大；
(5)资料收集方法不科学；
(6)无对照组；
(7)资料分析方法有误或不提供；
(8)未提供 OR 值及95%CI或可以转化为OR值及95%CI；
(9)综述文献；
(10)重复文献。
2.2 文献检索策略
计算机检索Cochrane 数据库，MEDLINE 数据库，Elsevier数据库，Proquest 数据库，EMBase，中国学术期刊网（CNKI），万方科技期刊全文数据库和中国生物医学文献数据库（CBM），检索日期均到2014年12月。
中文检索词包括：苯、淋巴瘤、肿瘤、队列研究、病例对照研究。英文检索词包括： benzene;lymphoma, cancer, or mortality; and epidemiology,cohort, or case–control study.
2.3 质量评价与数据提取
用统一的数据提取表，由两名评价员独立提取资料数据，而后交叉核对，必要时致电原文献作者确定试验具体实施过程，如遇分歧通过讨论或由第三位研究者协助解决。
2.4 统计学方法
采用 Review manager 4.2 软件及 Excel2003 进行统计分析。根据Revman软件要求分别采集病例组与对照组患者例数,输入数据，对研究文献的OR值进行齐性检验，当结果存在异质性时，应用随机效应模型进行合并，反之应用固定效应模型，效应大小(ES)以OR值估计。通过分析得出各研究因素合并OR值及95%CI。
2.4.3总体效应显著性检验
z=1n(OR)合并/se(1n(OR)合并)
以α=0.05为检验水准，若P>α，说明总体效应无统计学意义；反之若P<α，则表明总体效应具有统计学意义。
2.4.4敏感性分析
本研究根据收录资料的特点，对职业接触苯与NHL关联的Meta分析结果进行了敏感性分析，主要涉及以下两方面：
(1)比较全部入选文献与排除小样本研究资料后剩余文献的Meta分析结果。
(2)当各研究结果间无显著异质性时，比较随机效应模型和固定效应模型的分析结果。
2.5发表性偏倚的识别
(1)漏斗图(funnel plots)[9]的绘制
由 Review Manager 4.2生成，以OR为横坐标，并采用自然对数刻度，OR自然对数的标准误为纵坐标，从上向下依次增大。
(2)失安全数[10](fail-safe number, Nfs)
在P=0.05水平，Nfs0=(∑Z/1.645)2-k，Z为独立研究的正态离均差，k为纳入的研究个数，失安全数的含义为使 Meta-analysis有显著意义的结论逆转的阴性研究个数，按照 Rosenthal[11]所建议的标准，Nfs0 05大于5k+10，方可认为发表性偏倚得到有效控制。
3.结果与讨论
3.1 献的描述和数据的提取
此次检索到符合本次研究标准的有关职业苯暴露和NHL的研究共14篇文献［12～25］。纳入的11篇，其中[12，25]篇文献来至Gerin et al研究样本，[16，23，24]篇文献来至Persson and Fredrikson研究样本。此11篇文献均为病例对照研究。文献的情况见表1。
表1 11篇职业苯暴露与NHL关系的文献（病例对照研究）
3.2 Meta分析结果
本次研究共收录了11篇文献，共累计患病人数5916人，暴露人数732人。对照人数10346人，暴露人数1161人。见图1。
图1 职业苯暴露与NHL的关系（固定效应模型）
经过一致性检验χ2=15.35，P=0.12＞0.05，说明各文献的研究样本之间同质，用固定效应模型进行分析。结果合并OR值为1.02，95%CI为0.92-1.14，总体效应Z值为0.45（P=0.65），不能认为NHL病例组和对照组苯暴露比不同。
3.3 敏感性分析
分别采用固定效应模型和随机效应模型进行Meta分析，比较其合并结果。随机效应模型合并OR为1.04，95%CI为0.90-1.19（图 2），结果均与随机效应模型结果相近。由此可看出，本次研究的结果稳定。
图2 职业苯暴露与NHL的Meta分析（随机效应模型）
3.4 发表性偏倚的评价
通过 Funnel plot的分析我们可以看出纳入研究的11篇文章基本平均分布于漏斗图的两侧 所以发表偏倚存在的可能性比较小。见图3。
图3 Funnel plot
3.5 结果讨论
苯已被公认为白血病（尤其是急性非淋巴细胞白血病）的确定治病因素，但目前流行病学研究显示苯致非霍奇金淋巴瘤（NHL）仍未得到确定的结论，有研究显示苯暴露与NHL有关联，还有研究显示两者之间没有关联。例如C Steinmaus, A H Smith,R M Jones[20]等人在22个研究苯暴露中，接触苯与NHL相关的合并相对危险度为1.22（95% 可信区间 1.02-1.47)。高暴露剂量组总相对危险度增加到1.49（95%可信区间为1.12-1.97,n=13）[20]。当可能包括在内受试者在未暴露组“暴露”的研究被排除时,总相对危险度增加到1.49(95%可信区间为1.12-1.97)。因此，苯暴露和炼油厂工作相对危险度升高为苯暴露引起NHL提供了进一步的证据。
但是，Eleanor V. Kane *, Rob Newton 16个病例对照中，接触苯与NHL相关的合并相对危险度为1.08(95% 可信区间 0.92-1.25)[4]。同时，Dominik D.Alexander,Rob Meghan E.Wangner 研究中，接触苯与NHL相关的合并相对危险度为1.02(95% 可信区间 0.94-1.12)[18]。结果表明苯的暴露与非霍奇金淋巴瘤（NHL）之间不存在相关关系，并不能证明苯暴露是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的危险因素之一。
我们在本研究中，搜集了11个病例对照研究，接触苯与NHL相关的合并相对危险度为1.02（95% 可信区间0.92-1.14）。不能证明苯暴露是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的危险因素之一。
3.6 分析原因
本次纳入文献属于病例对照研究，不可避免的受到多种偏倚的影响，所以本课题不能证明苯暴露是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的危险因素之一。由于纳入的研究设计涉及多种因素，研究结论不可避免的受到以下多种偏倚的影响。
（1）由于非霍奇金淋巴瘤（NHL）的发病率存在明显的地区差异，其中高发区还存在这发病率的不同，因此会出现选择偏倚。
（2）造成苯暴露与非霍奇金淋巴瘤（NHL）发生风险关系研究结果不一致的原因，有多种混杂因素，如性别、年龄、教育程度、经济水平等也可能会影响到非霍奇金淋巴瘤（NHL）发病率，另外饮食习惯、胃部疾患以及一些传统的危险因素做了校正，而国内的文献在这方面相对不足，给出的OR大多没按混杂因素进行调整，这无疑会造成偏倚。
（3）健康工人效应职业队列与一般人群比较可引起比较误差。由于一般人群是有各种不同的人所组成（包括因健康原因不能就业的、有先天残疾的、事业的、无固定职业的等），对照组与职业人群可比性差，对照组暴露率较职业人群低。因此即使有损害寿命的职业危害存在，职业队列的SMR也可能低于1。这就是健康工人效应。健康工人效应实际上是一种选择偏倚，从而导致了入选对象与未入选对象之间存在系统差异。由此增大或减小暴露与疾病、处理与效应的关联，导致效应估计的偏倚。
（4）目前国内对脑卒中的遗传流行病学和分子流行病学研究尚较少，随着研究增多，下一步工作中将纳入更多文献。
【参考文献】
[1]朱素蓉，卢伟，薛寿征等.上海市工种暴露模式(1):化学性职业危害因素资料库的建立[J].环境与职业学，2002 ，20(2) :106-109.
[2]李桂兰，戴弹荣，张西川等.苯作业工人癌症队列研究[J]中华劳动卫生职业病杂志，1997，(06).
[3]吕朝晖，王先令，窦京涛等明.双侧肾上腺及垂体非霍奇金淋巴瘤的诊断(附1例报告).解放军医学杂志，2010，(01).
[4]Eleanor V. Kane *, Rob Newton.Benzene and the risk of non-Hodgkin lymphoma: A review and meta-analysisof the literature.Cancer Epidemiology 34 (2010) 7-12.
[5]Glass GV. Primary, secondary, and Meta analysis of research [J] Education Research,1976,6(5):3．
[6]Sacks HS, Berrier J, Reitan D, et al. Meta analysis of randomed controlled trials [J].N Engl J M, 1987, 316(8):450．
[7]孙瑞元，郑青山主编．数学药理学新论[M]．人民卫生出版社，2004,631-636．
[8]Der Simonian R,Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Contr Clin Trial,1986:7:177-188．
[9] Light R J, Pillemer D B. Quantitative procedures. In Summing up: The Science of Reviewing Research[M].Cambridy, MA: Harvard University Press,1984．
[10] Rosenthal R. The“file drawer problem”and tolerance for null results[J].Psychol Bull,1979,86:683-641．
[11]Rosenthal R.Meta-analytic Procedures for Social Research,1991．
[12] Gerin M, Siemiatycki J,DesyM, Krewski D. Associations between several sites of cancer and occupational exposure to benzene, toluene, xylene, and styrene:results of a case-control study in Montreal. Am J Ind Med 1998;34(2):144-56.
[13] Fritschi L, Benke G, Hughes AM, Kricker A, Vajdic CM, Grulich A, et al. Risk ofnon-Hodgkin lymphoma associated with occupational exposure to solvents,metals, organic dusts and PCBs (Australia). Cancer Causes Control2005;16(5):599-607.
[14] Miligi L, Costantini AS, Benvenuti A, Kriebel D, Bolejack V, Tumino R, et al.Occupational exposure to solvents and the risk of lymphomas. Epidemiology2006;17(5):552-61.
[15] Holly EA, Lele C, Bracci P. Non-Hodgkin’s lymphoma in homosexual men in theSan Francisco Bay Area—occupational, chemical, and environmental exposures.J Acq Immune Defic Syndromes Hum Retrovirol 1997;15(3):223-31.
[16] Persson B, Fredrikson M. Some risk factors for non-Hodgkin’s lymphoma. Int JOccup Med Environ Health 1999;12(2):135-42.
[17] Mao Y, Hu J, Ugnat AM, White K. Non-Hodgkin’s lymphoma and occupationalexposure to chemicals in Canada. Ann Oncol 2000;11:69-73.
[18] Fabbro-Peray P, Daures JP, Rossi JF. Environmental risk factors for non-Hodgkin’slymphoma: a population-based case-control study in Languedoc-Roussillon,France. Cancer Causes Control 2001;12(3):201-12.
[19] Schumacher MC, Delzell E. A death-certificate case–control study of non-Hodgkin’s lymphoma and occupation in men in North Carolina. Am J Ind Med1988;13(3):317–30.
[20] Blair A, Linos A, Stewart PA, Burmeister LF, Gibson R, Everett G, et al. Evaluationof risks for non-Hodgkins-lymphoma by occupation and industry exposuresfrom a case–control study. Am J Ind Med 1993;23(2):301-12.
[21] Wang R, Zhang Y, Lan Q, Holford TR, Leaderer B, Hoar ZS, et al. Occupationalexposure to solvents and risk of non-Hodgkin lymphoma in Connecticutwomen.Am J Epidemiol.2008;(December (4)).
[22] Schnatter AR, Armstrong TW, Nicolich MJ, Thompson FS, Katz AM, HuebnerWW, et al. Lymphohaematopoietic malignancies and quantitative estimates ofexposure to benzene in Canadian petroleum distribution workers. OccupEnviron Med 1996;53(11):773-81.
[23] Persson B, Fredriksson M, Olsen K, Boeryd B, Axelson O. Some occupationalexposures as risk-factors for malignant-lymphomas. Cancer 1993;72(5):1773-8.
[24] Persson B. Occupational exposure and malignant lymphoma. Int J Occup MedEnviron Health 1996;9(4):309-21.
[25] Fritschi L, Siemiatycki J. Lymphoma, myeloma and occupation: results of acase-control study. Int J Cancer 1996;67(4):498-503.
[26]Hayes RB, Yin SN, Dosemeci M, et al. Benzene and the dose-related incidence ofhematologic neoplasms in China. Chinese Academy of Preventive Medicine—NationalCancer Institute Benzene Study Group. J Natl Cancer Inst 1997;89:1065-71.
论文作者:王建锋
论文发表刊物:《心理医生》2015年13期供稿
论文发表时间:2016/5/3
标签：淋巴瘤论文; 文献论文; 效应论文; 病例论文; 职业论文; 危险论文; 区间论文; 《心理医生》2015年13期供稿论文;