摘要：目的 研究三联疗法治疗小儿难治性肾病综合征的临床疗效。方法 将符合难治性肾病综合症标准的60例患儿，按单盲随机法分为治疗组（n=30）和对照组（n=30），治疗组采用三联疗法（强的松﹢环磷酰胺﹢中药），对照组采用二联疗法（强的松﹢环磷酰胺），观察观察两组患儿治疗前后的临床缓解率，实验室相关指标（24 h尿蛋白定量、血清白蛋白、总胆固醇、肾功能）及随访期间感染、呕吐、代谢紊乱发生率和疾病复发率。结果 ①观察组临床缓解率为90.00%，显著高于对照组的66.67%，对比差异有统计学意义（P﹤0.05）；②治疗前，两组患者24h尿蛋白定量、血清白蛋白、总胆固醇及血肌酐等实验室指标对比无差异（P﹥0.05）；治疗后，24h尿蛋白定量、总胆固醇及血肌酐水平下降，血清白蛋白水平上升，提示相关实验室指标均得到改善，且观察组改善幅度优于对照组，对比差异有统计学意义（P﹤0.05）；③ 观察组中出现感染、呕吐、代谢紊乱等症状患儿依次16.67%、6.67%、10.00%，6个月内复发率为33.33%，显著少于对照组的43.33%、30.00%、50.00%、60.00%，且对比差异皆有统计学意义（P﹤0.05）。结论 三联疗法治疗小儿难治性肾病综合征，其对病情的缓解作用、对肾功能相关指标的改善作用皆优于较二联疗法，且安全性更佳。
关键词：三联疗法；小儿难治性肾病综合征；临床疗效
小儿难治性肾病综合征是指患儿肾小球基膜通透性异常增加并伴肾小球硬化为病理表现，且经8~12周足量激素治疗后仍未见疾病缓解的一组综合征，常以急性肾衰竭、血栓栓塞等致命性并发症为病程进展终点，为患儿生命健康带来极大威胁[1]。强的松联合环磷酰胺已成为治疗难治性肾病综合征的经典二联疗法[2]，但在临床应用中，耐药性、药物依赖、药物不良反应症状等现状愈渐严峻，极大局限了其临床疗效，部分患儿甚至因上述隐私尤其是药物毒副反应导致无法持续接受环磷酰胺等免疫抑制剂治疗，从而进展至肾功能不全[3]。因此，在小儿难治性肾病综合征的临床治疗中，探索新的靶点治疗方案尤为重要。我院在治疗小儿难治性肾病综合征时在经典二联疗法基础上结合自拟中药组方形成全新三联疗法，并取得满意疗效，现将此种疗法进行对照研究并分享报道如下，旨在为小儿难治性肾病综合征的临床治疗提供高价值临床实践数据。
1 资料与方法
1.1一般资料
将符合难治性肾病综合症标准的60例患儿，按单盲随机法分为治疗组（n=30）和对照组（n=30）。所纳入患者均对照组中患儿性别分布比例为15：15，平均年龄为（8.17±3.85）岁，30%（9/30）患儿对激素治疗呈耐药性表现，36.67%（11/30）呈依赖性表现，33.33%（10/30）呈频繁复发状态；对照组中患儿性别分布比例为14：16，平均年龄为（8.20±4.01）岁，26.67%（8/30）患儿对激素治疗呈耐药性表现，33.33%（10/30）呈依赖性表现，40.00%（12/30）呈频繁复发状态。经统计学分析，两组患儿的性别分布、年龄均值、病理分类等一般基线资料对比无差异（P﹥0.05），具可比性。
1.2 纳入与排除标准
纳入标准：①符合难治性肾病综合征诊断标准[4]；②患儿临床资料保存完全无缺失；③患儿家属或监护人自愿配合相关随访工作；④服药及治疗依从性良好；⑤自愿签署研究知情同意书。
排除标准：①其他因素所致的继发性肾病综合征；②剔除随访脱落患者；
1.3 治疗方法
1.3.1 对照组给予二联疗法〔强的松（蚌埠泰格药业有限公司生产，批准文号：H34021989，规格：5mg/片）﹢环磷酰胺（广州白云山光华制药股份有限公司生产，批准文号：H44020383，规格：50mg）〕，强的松给药方式为1.5mg/kg?d，于晨起顿服，8周后以5mg/周为减量直至小剂量（0.5mg/kg?d），将服药频率改为隔日顿服；待持续服药6个月后以每3周减原量10%至维持量（隔日0?4mg/kg），持续服用1年以上再继续减量至停药。并于强的松减量至小剂量时联合环磷酰胺（8-12mg/kg）静脉滴注，溶入100ml生理盐水中，以1次/d频率连用2d，再调整至1次/2周，连用3-4次；若尿蛋白转阴，则改为每4周1次，再连用2次；若尿蛋白继续转阴，可改为每2个月1次或每3个月1次，逐渐延长用药时间至停药，累积量不超过150mg/kg。
1.3.1 观察组给予三联疗法（强的松﹢环磷酰胺﹢中药），即在对照组基础上加用自拟中医组方（黄芪、党参、茯苓、泽兰、益母草、川芎、山药、白茅根、芡实），并参照《中药新药临床研究指导原则（试行）2002》中描述的肾小球疾病中医辩证分型方案对组方进行辩证加减，持续使用此方6个月。强的松及环磷酰胺使用方式均参照对照组，同时对两组患儿给予持续6个月的随访，以密切关注患儿药物使用情况并规范药物使用方式。
1.4 观察指标
①分别于治疗前、治疗后8周时检查肾功能相关指标，包括24 h尿蛋白定量、血清白蛋白（ALB）、总胆固醇及血肌酐（Scr）水平，并观察患儿临床症状及体征的改善情况；②统计不良反应发生率，包括感染（皮肤疱疹病毒感染、呼吸到感染）、呕吐、代谢紊乱（水电解质紊乱、脂代谢紊乱）等，并以门诊随访方式获取疾病复发（随访期内血清尿蛋白上升为﹢﹢或以上，并至少持续2周）情况。
1.5 疗效判定标准
参照中华中医药学会肾病分会制定的《原发性肾病综合征的诊断、辩证分型及疗效评定》[4]将临床缓解率分为完全缓解、部分缓解、有效、无效，临床缓解率=〔（完全缓解﹢部分缓解）/总病例数〕×100%。
1.6 统计学方法
采用SPSS 19.0软件进行分析统计，计量资料用（ ）表示，计数资料用百分比标准，行t或卡方检验，以P＜0.05为对比差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患儿治疗前后的临床缓解率对比
治疗后，观察组临床缓解率为90.00%，显著高于对照组的66.67%，对比差异有统计学意义（P﹤0.05），见表1。
表1 两组患儿治疗前后的临床缓解率对比[n，%]
2.2 两组患儿治疗前后实验室指标对比
治疗前，两组患者24h尿蛋白定量、血清白蛋白及总胆固醇等实验室指标对比无差异（P﹥0.05）；治疗后，24h尿蛋白定量及总胆固醇水平下降，血清白蛋白水平上升，提示相关实验室指标均得到改善，且观察组改善幅度优于对照组，对比差异有统计学意义（P﹤0.05），见表2。
表2 两组患儿治疗前后实验室指标对比（ ）
注：与同组治疗前对比，①P﹤0.05；与对照组治疗后对比，②P﹤0.05。
2.3 两组患儿随访结果（感染、不良反应、复发）对比
表3 两组患儿随访结果（感染、不良反应、复发）对比 [n，%]
观察组中感染患儿占比16.67%，呕吐患儿占比6.67%，代谢紊乱患儿占比10.00%，6个月内复发患儿占比33.33%，显著少于对照组的43.33%、30.00%、50.00%、60.00%，且对比差异皆有统计学意义（P﹤0.05），见表3。
3 讨论
临床认为，小儿难治性肾病综合征的治疗应以长期维持完全缓解疗效并尽可能减少药物副作用为宗旨，强的松﹢环磷酰胺虽为经典二联疗法，但因药物耐受性、依赖性及毒性反应等因素，不仅使其难以维持长期完全缓解状态，也严重影响患儿正常生长发育[5]。本研究采用的自拟组方配合辩证加减，不仅发挥主方疗效，亦遵循辩证施治理念，将其联合强的松与环磷酰胺用于小儿难治性肾病综合征后发现，采用此三联疗法的观察组患儿其临床缓解率高达90.00%，显著高于采用二联疗法的对照组患66.67%；且治疗后，观察组24h尿蛋白定量、总胆固醇、血肌酐、血清白蛋白等指标改善幅度优于对照组；同时，观察组中出现感染、呕吐、代谢紊乱等症状患儿及6个月内复发率均显著少于对照组，提示三联疗法对患儿临床症状、体征、肾功能等实验室指标的改善更为显著，并能减少感染、呕吐、代谢紊等不良症状发生率及疾病复发率。
究其原因，小儿难治性肾病综合征在祖国医学内归属于“小儿水肿”范畴[6]，以水肿为主症，包括风水相搏证、湿热内蕴症、脾虚湿困证、脾肾阳虚证、肺脾气虚证等五个症型，分析其病机[7]，皆与正气不足、肾、肺、脾及肝运化失职有显著关系，肾、肺、脾运化失调，则肝失疏泄，而三焦失司则水道失畅，继而引发水液代谢紊乱，导致水肿；水湿阻滞经久不去，则导致湿热壅滞，并形成淤血，淤血阻滞于脉内继而形成高脂状态；而正气不足经久不治则导致清阳不能上升，精血不藏，此为脾肾两虚，并最终引起精微下泄从而形成蛋白尿，而肝失疏泄、脾失运化，不仅能导致气血生化不足形成低蛋白血症，对蛋白尿的形成亦有一定影响，上升因素又导致正气不足，继而形成不良循环，导致病情难于完全控制。因此，中医认为，小儿难治性肾病综合征的临床治疗，应以行气利水、清热祛湿、活血化淤、补益精气为治疗大法。而本方中黄芪不仅具扶正却邪之功效，还益气健脾；党参不仅健脾润肺，与黄芪配伍还能减少尿蛋白丢失，并协同扶正、补气、利水肿，继而恢复水液代谢机制；茯苓入脾、肾经，主治脾虚水湿，与其他补脾化湿药物配伍功效更佳；泽兰与益母草同具活血化淤，行水消肿之功效，其现代药理学亦证实，泽兰对总胆固醇水平有显著降低作用，并能改善局部微循环，抗凝作用尤其显著；川芎主治肝失疏泄，并能行气活血；山药上升清阳下降湿浊，补虚泄实，刘琳等[8]报道，在常规激素及细胞毒物对症治疗基础上联合山药配伍芡实，其治疗原发灶肾病综合征的临床缓解率可达92.5%；白茅根可通过对肾小球滤过率的改善达到利尿消肿的目的，并能改善肾微循环；配合对症加减，可共奏行气利水、清热祛湿、活血化淤、补益精气之功效，继而达到治疗目的；配合经典二联疗效还能不仅能协同改善临床症状、体征及肾功能相关指标，还能通过药物丰富的生理及药理学对机体循环的改善，提升小儿机体耐受性以减少药物毒副反应，并维持良好的机体内循环，从而减少疾病复发[9]。
综上所述：三联疗法小儿难治性肾病综合征不仅安全性佳，其临床缓解率亦优于二联疗法，能通过多种药物药理学机制协同改善患儿肾功能水平及临床症状，并减少复发率。
参考文献
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论文作者:黄健光,韦燕锋,廖璞
论文发表刊物:《航空军医》2017年24期
论文发表时间:2018/2/5
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