罗晓健[1]2001年在《复方丹参多层缓释片及其体内外评价方法的研究》文中研究指明中药制剂是祖国医药学的重要组成部分，是我国劳动人民长期医疗实践中的经验总结，为中华民族的繁衍昌盛发挥了重要作用。但与西药制剂相比，存在工艺落后，剂型陈旧，缺乏科学评价制剂质量的客观指标和制剂安全有效的科学数据，中药制剂基础研究薄弱，新剂型研究开发能力差等问题，严重阻碍中医药事业发展和中医药走向世界，因此以中医药理论为指导，采用现代科学技术，对中药制剂进行现代化研究具有十分重要的意义。 复方丹参片为《中国药典》2000年版一部收载品种，由丹参、叁七、冰片组成，具有活血化瘀，理气止痛之功能，用于治疗冠心病、心绞痛。其疗效确切，临床应用广泛，方中药味较少，基础研究较深入，本文选择复方丹参片作为中药复方缓释制剂的模型药物，主要进行了以下研究工作，取得了较满意的结果。 1．采用TLC方法对复方丹参多层缓释片中丹参素、原儿茶醛、人参皂苷Rg_1、Rb_1、冰片进行了鉴别。首次采用LC／MS~n技术对叁七、丹参提取物和复方丹参缓释片溶出液进行了组分分析；采用HPLC法对丹参素、原儿茶，人参皂苷Rg_1进行了含量测定；采用GC法测定冰片的含量；首次采用HPLC法用荧光检测器测定犬体内丹参素血药浓度。以上方法灵敏准确，简单实用，为本课题的研究提供了可靠的检测手段。 2．考察了影响指标性成分提取率的工艺因素，并采用均匀设计优化了提取工艺。用水提醇沉法提取丹参酚酸类成分，丹参素含量大于5.0％，原儿茶醛含量大于0.5％；对大孔吸附树脂吸附叁七总皂苷的吸附性能进行了系统研究，采用稀醇提取、大孔吸附树脂纯化叁七总皂苷，总皂苷含量大于85％(以人参皂苷Rg_1计)。用LC／MS~n技术鉴别出叁七提取物含有人参皂苷Rg_1、Rg_2、Rb_1、Rd、Re、叁七皂苷R_1、R_2、R_3、R_4，丹参提取物含有丹参素、原儿茶醛、原儿茶酸、丹酚酸A、B、C、E、F，均与叁七、丹参原药材所含的主要成分一致。药效学实验结果显示，复方丹参提取物(由丹参提取物、叁七提取物、冰片按适当比例组成)可显着增加豚鼠离体心脏冠脉流量，对垂体后叶素所致大鼠心肌缺血有很好的保护作用，其效果明显优于复方丹参片…＜005人与复方丹参滴丸无显着差异中＞0刀5人 说明复方丹参提取物基本保留了药材及处方中主要有效成分，提取工艺合理可行。 3 对丹参提取物、叁七提取物、冰片制剂处方设计前的主要理化性质进行了测试。结果表明，丹参提取物、叁七提取物易溶于水，冰片难溶于水，叁七提取物可增加冰片在水中的溶解度。丹参提取物、叁七提取物、冰片流动性差，丹参提取物、叁七提取物中指标性成分对光、热、湿稳定，丹参提取物吸湿性强，冰片易升华挥发。首次对复方丹参提取物中丹参素、原儿茶醉、及冰片的大鼠在体小肠吸收动力学进行了研究，结果显示指标性成分在大鼠小肠主要通过被动转运机制吸收，符合为一级吸收过程，胆管结扎与否和回流液pH值在3刀刃4的范围内，对指标性成分吸收均无明显影响。这些工作为剂型的选择和制备工艺的确定提供了依据。 4．复方丹参多层缓释片由速释层、冰片叁七缓释层、丹参缓释层组成，以保证制剂中药物同步释放，快速起效，持续作用。速释层以PVPP为崩解剂，MCC、乳糖作填充剂，采用混料设计试验方法优化处方，制成的速释层在Zmin内崩解；冰片叁七缓释层以 HPMC为主要骨架材料，用 L－HPC、PVPK3 0调节药物释放速度，经处方优化后，指标性成分冰片、人参皂苦Rgl的释放速度符合要求。以丹参素为指标性成分，考察了EC的粘度、用量、润滑剂、阻滞剂和压力等因素对释药速度的影响，并用正交设计优化了处方和工艺，制备的丹参缓释层具有较好的缓释作用。首次详细研究了多层片压制时加料顺序和压力对丹参素和冰片释放的影响，结果表明，释药层在多层片中位置相同时，压力对指标成分释放速度无明显影响；压力相同时，释药层的位置对指标成分的释放影响较大，特别是在中间层位置可明显降低多层片药物的释放速度。复方丹参多层缓释片最佳压制工艺为56．7MPa压力，叁层加料顺序为速释层、冰片叁七缓释层、丹参缓释层。 5．由于中药复方成分复杂，如何科学评价中药缓释制剂体外释药过程是一个急待解决的问题。本文首次采用LC／MS”技术对中药缓释制剂释放浪进行组分分析和用HPLC测定溶出液的指纹图谱，以考察缓释层中主要成分是否能够溶出，寻找指纹峰与参照峰的相关性，试图阐明中药复方缓释制剂多种成分的释放 2行为和机制。研究结果显示，丹参缓释层、冰片叁七缓释层释放液（6h）含有人参皂昔 Rgl、RgZ、Rbl、Rd、RC、叁七皂苦儿、RZ、R3、凡、丹参素、原地茶醛、原儿茶酸、丹酚酸A、B、C、E、下，与叁七、丹参提取物所含主要成分一致，提示己知主要成分均可从多层缓释片中按设计要求释放出来。在HPLC指纹图谱中，选择原儿茶醛为参照峰，算出其它指纹峰与原儿茶醛峰面积的线性相关方程行均川95人 根据原儿茶醛的标准曲线方程，求出其它指纹峰成分相对释
李俊松, 冯怡, 徐德生[2]2007年在《中药缓、控释制剂研究现状及思考》文中进行了进一步梳理药物制剂从简单加工供口服与外用的丸散膏丹、酒露汤饮等的第一代剂型发展到了目前能根据所接受反馈信息而自动调节释放药量的第五代剂型,其中缓、控释制剂属于第叁代,是给药系统研究(DDS)的一个重要部分。缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用
李晓燕[3]2009年在《不同剂型结构的复方丹参缓释制剂及其体外释放的研究》文中指出目的研制不同剂型结构复方丹参缓释制剂,评价其体外释放度,遴选最佳剂型结构的处方工艺技术参数。方法①通过单因素考察,采用丸美-膜衣机切喷制丸法,以转盘频率、风机频率、蠕动泵转速、干燥温度为因素采用正交试验设计,制备空白丸芯,遴选最佳丸芯制备工艺技术参数;②以空白丸芯为母核,通过预实验,以雾化压力、风机频率、蠕动泵转速、物料温度为因素,通过正交试验设计,用底喷包衣敷药法制备载药微丸,遴选最佳微丸敷药工艺技术参数,并对载药微丸进行薄膜包衣,采用底喷包衣法制备复方丹参缓释薄膜衣微丸。③通过筛选不同高粘度羟丙甲纤维素(HPMC)制备复方丹参缓释片,以丹酚酸B体外释放度为评价指标,遴选最佳配方工艺技术参数。④以最佳配方工艺技术参数制备复方丹参缓释片和薄膜包衣微丸,研究其指标成分的体外释药行为,通过比较不同剂型结构的体外释放,筛选其缓释制剂最佳剂型结构。结果①以辅料4为辅料,3%辅料5浆液为粘合剂,转盘频率fⅲHz,风机频率FⅱHz,蠕动泵转速Rⅲrpm,干燥温度Tⅰ℃制备的空白丸芯适合用于制备复方丹参缓释微丸;②以雾化压力PⅠMPa、风机频率FⅡHz、蠕动泵转速RⅠrpm、物料温度TⅡ℃制备的载药微丸适合用于制备复方丹参缓释薄膜衣微丸,各指标成分的体外释药:人参皂苷Rg1、丹参酮IIA和冰片以一级模型释药,丹酚酸B以Higuchi模型释药。③以K1缓释辅料用量为15%制备的复方丹参缓释片,丹酚酸B、丹参酮IIA体外溶出符合Ritger-Peppas模型(n=0.852),人参皂苷Rg1以一级模型释药,冰片以Higuchi模型释药。将骨架缓释片与缓释微丸相比较,缓释微丸的膜控-骨架结构各指标成分体外放均衡释性更好。结论优选最佳剂型结构的配方工艺技术参数适合用于制备复方丹参缓释片及薄膜包衣微丸,其指标成分的体外释药符合研制要求。
蔡婷[4]2017年在《改良辅料Ⅰ复方木鳖子缓释片的研究》文中研究指明目的建立含有粉末缓释片混悬液的取样方法及其外释放度的评价方法,为改良辅料Ⅰ复方木鳖子缓释片释放度的研究提供依据。方法(1)采用10ml注射器冲混悬液的方法使其粉末均匀分布于混悬液中取得均匀的样品。(2)采用浆法,以水为溶出介质,转速为100r/min,采用HPLC法,色谱柱为Eclipse Plus C18柱(4.6×250mm,5μm)检测波长245nm,流动相:乙腈:0.085%磷酸梯度洗脱柱温:30℃,考察复方木鳖子缓释片在释放2h、4h、8h取出片剂后的0~30min溶散颗粒的释药机制,并测定复方木鳖子缓释片累积释放百分率,绘制累积释放曲线并进行样品的释放度评价。在相同的色谱条件下对复方木鳖子中单味药材及复方进行HPLC测定考察其吸收峰的变化。(3)研究改良辅料Ⅰ不同用量及用法对复方木鳖子缓释片释放度的影响。(4)通过复方木鳖子片剂的成型及释放度评价药材不同粉碎度片剂的缓释性能。结果(1)以10ml注射器冲混悬液5次并于液面以下2/3位置作为最佳取样方法。(2)在释放2h、4h、8h取出片剂后的0~15min,峰1、峰2、峰3的释放基本符合Ritger-Peppas释放模型;体外释放溶蚀为主,溶散的颗粒(粉末)释放约15分钟,取出片剂前即复方木鳖子缓释片总释放2h-6h符合零级方程,除去溶散的粉末后片剂溶蚀释放符合Higuchi方程。片剂释放8h累积溶出百分率达97.47%。单味药材没有明显的吸收峰,混合药材中出现稳定的新的吸收峰。(3)比较改良辅料Ⅰ叁种不同用量的复方木鳖子缓释片累积释放百分率,可知改良辅料Ⅰ用量为20%的复方木鳖子缓释片在不同时间累计释放率较30%和40%的快,改良辅料Ⅰ用量为30%和40%的复方木鳖子缓释片在不同时间累计释放率接近,故选择用量30%作为复方木鳖子缓释片辅料加入量。改良辅料Ⅰ用法2的复方木鳖子缓释片在不同时间累计释放率较用法1和用法3的慢,改良辅料Ⅰ用法1和用法3的复方木鳖子缓释片在不同时间累计释放率接近,故选择用法2作为复方木鳖子缓释片辅料最佳用法。(4)药粉目数越大,其颗粒颜色越深,药粉越细腻,制得的片剂颜色越深,表面越光滑,硬度越大,缓释片缓释性能越好,缓释时间越长。结论全粉末复方木鳖子缓释片的释放属于溶蚀-溶散过程,实现了均衡释放。单味药经配伍组成复方,其紫外吸收发生变化,说明了中药复方药效基础的复杂性。本文建立的含量测定方法,可用于复方木鳖子缓释片释放度评价。
倪健[5]2004年在《抗栓素药学及药代动力学研究》文中指出1.目的:抗栓素是莽草酸的合成品,药理研究表明的抗实验性血栓的形成和改善脑缺血造成的损伤等作用,显示出了抗栓素具有良好的应用前景和研究的基础。本课题在以前研究的基础之上,对抗栓素进行了基本性质、制备工艺、质量标准、稳定性、犬体内药代动力学情况的系统研究。通过对抗栓素抗栓素进行基本性质、制备工艺、质量标准、稳定性、犬体内药代动力学情况的系统研究,进一步明确抗栓素的物理化学性质,探讨制备成片剂的辅料选择、压片条件等参数对药物释放的影响;建立抗栓素及其片剂的质量标准;探讨抗栓素及其片剂在动物体内吸收、分布、代谢、排泄的体内过程,从而可以准确、客观、全面的评价抗栓素及其片剂。2、方法:整个课题工作包括抗栓素的基本性质、制备工艺、质量标准、稳定性、犬体内药代动力学情况等内容,采用的方法分别为:(1)抗栓素的基本性质部分: 参照药典的方法研究抗栓素的溶解性能、水分含量、总灰分、炽灼残渣、重金属与砷盐限量;采用加速实验的方法研究抗栓素对光照、湿度、温度的稳定性;采用增重法考察抗栓素临界相对湿度。(2)抗栓素普通片、缓释片制备工艺:以抗栓素释放度测定情况、片剂制备的质量等为考察指标,采用正交实验设计和单因素考察法对影响片剂制备的因素考察、工艺筛选和工艺参数优化。(3)抗栓素普通片、缓释片的质量标准:采用紫外光谱法、薄层色谱方法对片剂中抗栓素进行定性鉴别;采用高效液相色谱法对片剂中抗栓素的含量进行含量测定。抗栓素缓释片进行释放度的测定。(4)抗栓素普通片、缓释片的稳定性实验:采用留样观察法和温度加速实验法考察抗栓素普通片、缓释片的稳定性。(5)抗栓素普通片、缓释片药代动力学研究:采用高效液相色谱法建立抗栓素体内分析的方法;通过测定犬血药浓度和尿药浓度,进一步计算和分析抗栓素在犬体内的情况。分析的方法采用DAS统计软件。进行室模型分析和矩量分析。建立体内外相关性。3、结果:(1)抗栓素的基本性质研究:抗栓素的溶解性能、水分含量、总灰分、炽灼残渣、重金属与砷盐限量等,确定了其质量限度;抗栓素细粉的粉体性质和对光照、湿度、温度的稳定性考察;抗栓素临界相对湿度的测定。结果抗栓素在40℃、60℃、80℃温度下的含量没有明显变化;90℃时在第8天,抗栓素含量基本损失;临界相对湿度为58%。(2)抗栓素普通片、缓释片制备工艺:以片剂中抗栓素释放的情况、片剂制备<WP=10>VII的质量等为考察指标对影响片剂制备的制粒方法、颗粒性质、辅料用量等进行了工艺筛选,确立了采用颗粒压片的制粒方法、辅料比例、压片条件等最佳制备的工艺参数。采用确定的工艺参数进行了叁批中试规模的样品生产。结果工艺参数稳定,制备的片剂符合要求。(3)抗栓素普通片、缓释片的质量标准:采用紫外光谱法、薄层色谱方法对片剂中抗栓素进行了定性鉴别;采用高效液相色谱法对片剂中抗栓素的含量进行了测定,确定了含量的限度,研究包括测定条件的确定、标准曲线的建立、精密度、重现性、稳定性、回收率等实验;对缓释片释放度情况进行了研究。结果空白无干扰,定性和定量的方法稳定、特异性强、重现性好,可以很好的控制药物的质量;抗栓素缓释片2小时释放20～40%、8小时释放40～60%、16小时不低于70%。(4)抗栓素普通片、缓释片的稳定性实验:采用确定的质量标准对抗栓素普通片、缓释片进行了12个月的留样观察稳定性考察(考察时间为0、1、2、3、6、12月,内容包括外观、定性鉴别、定量测定、卫生学检查等,缓释片还包括释放度的测定)和不同温度下的加速实验。结果药物在12个月的留样观察中稳定;抗栓素普通片在40℃、60℃ 及80℃7天的含量没有明显变化,80℃7天以后及90℃时在第7天,抗栓素含量产生较大损失;抗栓素缓释在40℃、60℃, 及80℃16、90℃8天的含量没有明显变化,80℃22天以后及90℃时在第12天,抗栓素含量有较大损失。 (5)抗栓素普通片、缓释片药代动力学研究:在建立了犬体内血药浓度和尿药浓度检测方法的基础上,进行了抗栓素原料静脉和口服、抗栓素普通片、抗栓素缓释片在犬体内血药浓度和尿药浓度的测定。对测定的结果采用了室模型分析和矩量分析,得到了相关的药动学参数,明确了抗栓素在犬体内的药代动力学情况;对抗栓素普通片进行了两次给药的体内药物检测和分析;建立了抗栓素缓释片的体内外相关性。结果:①建立的狗血浆中抗栓素含量的高效液相色谱测定法具有灵敏度高、重现性好、特异性强以及回收率高等优点。适用于抗栓素的药代动力学研究。②实验中曾采用醋酸乙脂、乙醚等作为提取溶剂,但药物提取率低,摸索采用高效液相的流动相(甲醇-0.3%醋酸=50:65)为提取溶剂提取方法好,对抗栓素的回收率高,且提取物中杂质干扰少。对提取次数的考察表明,需要用甲醇-0.3%醋酸=1:1 提取两次。③抗栓素原料静脉注射的血药浓度测定结果:抗栓素原料静脉注射体内过程符合二室模型。抗栓素在二室模型分布相的半衰期平均为 1.03 分钟、消除相的半衰期为 64.48 分钟;在检测时间下血药浓度-时间下的面积为 91039.65(ug/L*min);抗栓素从中央
参考文献：
[1]. 复方丹参多层缓释片及其体内外评价方法的研究[D]. 罗晓健. 沈阳药科大学. 2001
[2]. 中药缓、控释制剂研究现状及思考[J]. 李俊松, 冯怡, 徐德生. 中成药. 2007
[3]. 不同剂型结构的复方丹参缓释制剂及其体外释放的研究[D]. 李晓燕. 广东药学院. 2009
[4]. 改良辅料Ⅰ复方木鳖子缓释片的研究[D]. 蔡婷. 广东药科大学. 2017
[5]. 抗栓素药学及药代动力学研究[D]. 倪健. 北京中医药大学. 2004