关键词：慢性心力衰竭；培哚普利；坎地沙坦；心室重塑
ABSTRACT: Objective To investigate the efficacy of perindopril and candesartan in the treatment of chronic congestive heart failure (CHF) and its effect on ventricular remodeling. Methods 160 patients with CHF were randomly divided into control group, perindopril group, candesartan group and combined treatment group, 40 cases in each group for 16 weeks. The control group was treated with routine treatment; the perindopril group was treated with perindopril on the basis of routine treatment; the Candesartan group was treated with candesartan on the basis of routine treatment; the combined treatment group was treated with perindopril and candesartan on the basis of routine treatment. During the treatment, left ventricular function and left ventricular morphology [left ventricular ejection fraction (LVEF), left ventricular end systolic diameter (LVESD), left ventricular posterior wall thickness (LVPWT), left ventricular end diastolic diameter (LVEDD), interventricular septal thickness (IVST)], cytokines related to myocardial remodeling [interleukin 6 (IL6), matrix metalloproteinase (MMP) were observed and evaluated. (MMP) 3, MMP 9 and drug safety. Results The total effective rate of combined treatment group was 100.0% higher than that of perindopril group (90.0%), candesartan group (87.5%) and control group (65.0%). The difference was statistically significant (P < 0.05). Compared with the control group, LVESD, LVEDD, IVST, LVPWT, IL6, MMP3 and MMP9 in the other three groups decreased significantly, and LVEF increased significantly (P < 0.05), and the above indexes in the combined treatment group were better than those in perindopril group and candesartan group (P < 0.05). There was no significant difference in treatment safety between the four groups (P > 0.05). Conclusion Both perindopril and candesartan can improve cardiac function and inhibit ventricular remodeling, and the combined treatment of perindopril and candesartan is more effective.
Key words: chronic heart failure; perindopril; candesartan; ventricular remodeling
慢性充血性心力衰竭(congestive heart failure，CHF)是由不同病因的心血管病发展到心脏功能受损，特别是心室肌收缩和(或)舒张功能受损，在有适量静脉血回流的情况下，心排血量不足以维持组织代谢需要的一种病理状态，是急慢性心肌损伤的常见结局和各种心脏病的严重阶段，主要表现是呼吸困难和疲乏，造成运动耐力受限和体液潴留。中国心血管健康多中心合作研究组关于CHF的流行病学调查显示，35岁～74岁城乡居民CHF的患病率为0.9%，并预计CHF发病将呈明显升高趋势［1］。肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)的过度激活在CHF的发病机制中占有重要地位，而血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)是阻断RAAS的两类重要药物，它们在CHF治疗中的作用备受关注。本研究拟探讨ACEI（培哚普利）和ARB（坎地沙坦）类药物在CHF治疗中的应用及效果评价，为CHF药物治疗提供更多依据。
1资料与方法
1.1临床资料选取2018年5月—2019年2月我院临床诊断为CHF的住院患者160 例，纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级为Ⅱ级～Ⅳ级，年龄30岁～75岁，平均55.8岁。将入选患者随机分为对照组、培哚普利组、坎地沙坦组及联合治疗组，每组40例，4组患者年龄、性别、体重等差异无统计学意义（P＞0.05）。
排除标准：原发性肾小球疾病、肾动脉狭窄、急慢性炎症、严重肝肾功能不全、高钾血症、肝硬化、血液病、肿瘤、内分泌及代谢系统疾病及住院前已长期应用ACEI或ARB类药物者。
1.2治疗方法对照组采用常规地高辛、呋塞米、螺内酯治疗。培哚普利组在常规治疗基础上加用培哚普利（雅施达，法国施维雅公司生产）4 mg，每日1次。坎地沙坦组在常规治疗基础上加用坎地沙坦（奥必欣，昆明源瑞制药有限公司生产）8 mg，每日1次。联合治疗组在常规治疗基础上加用培哚普利、坎地沙坦，剂量与方法同培哚普利组、坎地沙坦组。4组均治疗16周。
1.3检测指标及方法
1.3.1心功能和左心室形态所有患者入院时及治疗16周后均采用同一台彩色多普勒超声仪由同一操作医师分别记录：左室射血分数（LVEF）、左室收缩末期内径(LVESD)、左室后壁厚度(LVPWT)、左室舒张末期内径(LVEDD)、室间隔厚度(IVST)。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
1.3.2心肌重塑相关细胞因子检测治疗结束后，清晨空腹采静脉血4 mL，常规离心,取血清，采用双抗夹心ELISA检测血清白介素6（IL6）、基质金属蛋白酶（MMP）3、MMP 9。
1.3.3用药安全性评价治疗过程中，定期观察血压和心率变化，研究结束时化验血钾、肝肾功能。
1.4疗效判定标准心功能改善Ⅰ级为有效，心功能改善Ⅱ级为显效，心功能无改善为无效。
1.5统计学处理采用SPSS13.0分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较用单因素方差分析，两两比较采用LSDt检验。计数资料采用卡方检验。P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
联合治疗组总有效率为100.0%高于培哚普利组（90.0%）、坎地沙坦组（87.5%）、对照组（65.0%），差异有统计学意义（P＜0.05）。与对照组比较，其他3组LVESD、LVEDD、IVST、LVPWT与IL6、MMP3、MMP9均显著下降，LVEF显著升高，差异有统计学意义（P＜0.05），且联合治疗组各上述指标均优于培哚普利组和坎地沙坦组（P＜0.05）。4组治疗安全性差异无统计学意义（P＞0.05）。
3讨论
心肌重塑是CHF发病的主要机制，而RAAS系统的激活以及细胞因子平衡紊乱是促进心肌重塑的重要因素。RAAS系统激活后，可以使血管紧张素原转变为血管紧张素（Ang）Ⅰ，Ang Ⅰ又可在ACE的作用下转换为Ang Ⅱ，后者可以与内皮细胞的AT1受体结合，从而引起内皮细胞分泌大量的内皮素（ET），ET的分泌增加可以造成心肌细胞肥大，打破了成纤维细胞胶原合成降解的动态平衡，导致心肌间质纤维化，引起心室重塑，CHF的发生。此外，CHF的心肌重塑还与细胞因子的水平密切相关，其中包括MMP3、MMP9和IL6。基质金属蛋白酶家族（MMPs）属Zn2+依赖的内源性蛋白水解酶超家族，可以降解几乎所有的细胞外基质（extracellular matrix，ECM），而心室重构、心脏扩大以及心力衰竭的发生发展都与ECM的合成降解失衡有关［2,3］。IL6是一种具有多种生物学效应的细胞因子，可以促进炎性细胞在受损心肌处的募集，通过介导心肌重塑、降低心肌收缩力等作用促进CHF的发生发展［4］。
如何阻断心肌重塑是目前治疗CHF最为有效的手段之一，ACEI和ARB是目前疗效得到公认的代表药物。ACEI竞争性地抑制AngI转化为AngⅡ，从而降低循环和局部的AngⅡ水平，有效地减轻或延缓心力衰竭时心肌重构。ARB则选择性作用于AngⅡ的AT1受体，能有效阻断ACE途径及非ACE 途径产生的AngⅡ，从而减轻心脏的前、后负荷，对抗心脏重塑、延迟或逆转心肌肥厚以及改善心功能。且ARB、 ACEI均可以较好扩张肾血管、增加肾血流量,使肾血管阻力降低,促进ET排泄［5］。
培哚普利作为 ACEI的代表药物,可以舒张血管、降低血管阻力、减少醛固酮的释放,减轻心脏负荷，同时还可以通过减少血管动脉粥样硬化以及增加血管顺应性来减轻甚至逆转心血管重塑［6，7］。坎地沙坦是AngⅡ受体拮抗剂,能特异性拮抗AT1的生物活性,对受体有高度选择性,并且作用持久,无激动剂活性，同时坎地沙坦不抑制激肽酶Ⅱ，不影响缓激肽降解［8］。目前二者均为治疗CHF的关键药物，其临床疗效已得到认可［9,10］，但二者联用研究报道较少。本研究显示，两者合用心功能改善有效率较高，心室重塑延缓明显，这可能与二者合用对RAAS系统抑制作用更强、协同下调包括MMP3、MMP9和IL6在内的一些细胞因子的表达有关。此外，本研究显示，联合用药不会引起患者肝肾功能损害和血钾、血压等指标的异常，具有较好的安全性。
培哚普利联合坎地沙坦可以有效抑制RAAS系统激活所引起的心室重塑，改善CHF患者心功能,对于治疗CHF具有确切的疗效，优于单独用药，且安全可靠，可使CHF患者获益更大。
参考文献：
［1］顾东风,黄广勇,何江,等.中国心力衰竭流行病学调查及其患病率［J］.中华心血管病杂志,2003,31(1):36.
［2］Hijova E.Matrix metalloproteinases:Their biological functions and clinical implications ［J］.Bratisl Lek Listy,2005,106(3):127132.
［3］Batlle M,Prez Villa F,Garcia Pras E,et al.Downregulation of matrix metallopr oteinase 9( MMP 9) expression in the myocardium of congestive heart failure patients ［J］.Transplant Proc,2007,39(7):23442346.
［4］Dexter L,Lee,Lashon C,et al.Angiotensin Ⅱ hypertension is attenuated in interleukin6 knockout mice ［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol,2006,290(3)：H935H940.
［5］Kasama S,Toyama T,Kumakura H,et al.Effects of perindopril on cardiac sympathetic nerve activity in patients with congestive heart failure：Comparison with enalapril ［J］.Eur J Nucl Med Mol Imaging,2005,32(8):964971.
［6］Gullestad L,Oie E,Ueland T,et al.The role of statins in heart failure ［J］.Fundam Clin Pharmacol,2007,21（Suppl 2）:3540.
［7］Oudit GY,Penninger JM.Cardiac regulation by phosphoinositide 3kinases and PTEN［J］.Cardiovasc Res,2009,82(2):250260.
［8］马虹.血管紧张素转化酶抑制剂血管紧张素受体拮抗剂在心力衰竭中的作用 ［J］.中国循环杂志,2006,21(3)：165167.
［9］Krombach RS,Clair MJ,Hendrick JW,et al.Angiotensin converting enzyme inhibition,AT1 receptor inhibition,and combination therapy with pacing induced heart failure：Effects on left ventciricular performance and regional blood flow patterns ［J］.Cardiovasc Res,2008,38(3):631645.
［10］Kim S,Yoshiyama M,Izumi Y,et al.Effects of combination of ACE inhibitor and angiotensin receptor blocker on cardiac remodeling,cardiac function,and survival in rat heart failure ［J］.Circulation,2011,103(1):148154.
论文作者:肖丽丽,唐正香
论文发表刊物:《世界复合医学》2020年1期
论文发表时间:2020/4/30