1.山东大学药学院；2.山东辰欣药业股份有限公司
摘要：硫脲之类的化合物引起具有除草、抗肿瘤、调节植物生长、较高的生物活性、杀虫、抗菌等方面的良好性能，引起了许多学者对其关注和研究。最近几年以来，人们在酰基硫脲衍生物合成方面进行了大量的分析和研究，许多的文献中也报道了酰基硫脲大量的新物质。但是后续对它的实际运用没有相关研究，在酰基硫脲衍生物的相关药物或者制剂的运用方面没有相关文献和数据。本文就酰基硫脲衍生物的合成工艺优化和药物制剂展开研究。
关键词：酰基硫脲；合成工艺；药物机制
研制出来的新型农用药剂进入市场，首先在应用的方面要非常的成熟，要反复经过很多次的大田实验以及室内毒理的相关实验和调试，在确定了药剂性能好、安全、稳定、没有安全隐患的存在后才能够使用[1-2]。所以酰基硫脲衍生物的合成工艺优化和药物制剂的研究有着非常重要的意义。
1.酰基硫脲衍生物的合成工艺优化
1.1实验原理和方法
在研究酰基硫脲衍生物生产工艺的过程中发现， 酰基硫脲衍生物的产率会受诸多因素的影响，如时间、温度、催化剂的有用量等。因此，需要对这些因素进行多次平行实验和探究，才可以确定酰基硫脲衍生物生产的最佳工艺和参数，利用求标准偏差的方式来提高实验数据的可信度和准确性。通过比较几种酰基硫脲衍生物生产的方法，本文确定了生产工艺简单、操作方便且产率高的生产工艺，硫氰酸盐合成法合成目标化化物，其生产工艺的流程为：
上述反应分两步完成，第一步有催化剂，确定两步的工艺条件。第一步需要优化的工艺条件有温度、时间和催化剂用量，第二步需要优化的工艺条件有温度和时间。
1.2工艺优化
（1）N-（2，3-二甲基笨胺基）-N'-（甲氧酰基）硫脲（DM）合成工艺的优化
根据合成反应的方程式，以20mmol酰氯作为标准，计算目标化合物和中间产物KCL的理论产量。计算后可得，DM和KCL的理论产量为4.8861g和1.4900g。通过3次平行试验得出第一步反应的最佳温度应该是70°C，碎甲时间是2h，第二步反应的最佳温度是72°C，最佳时间是4.5h。最佳催化剂是0.35mL，和酰氯的体积比是1：20。且实验显示，有搅拌的DM、KCL产率都有提高，说明反应过程中需要搅拌。
（2）N-甲酰乙氧基-N’-（1，3，4-噻二唑-2-基）硫脲（T2ZTY）合成工艺的优化
同样以20mmol酰氯作为标准，结合化学反应方程式，得出目标化合物T2ZTY和中间产物KCL的理论产量分别是4.8917g、1.5327g。通过3次平行试验得出生产化合物T2ZTY的最佳工艺条件，第一步反应时间是2h，第二步反应时间是4h，两步的反应温度都是70°C，催化剂量和酰氯体积之比是1：20，都需要搅拌参与。
2.酰基硫脲衍生物的药物机制研究
本文用的农药剂型为乳油（EC），制作乳油的助剂有乳化剂、助溶剂、稳定剂、渗透剂。利用酰基硫脲衍生物和白色粉末自制原药，选用阿拉丁试剂、无水级、甲醇等多种溶剂和乳化剂，通过实验对酰基硫脲衍生物乳油试剂进行筛选，
2.115%DM乳油配方
根据DM原药在各种溶剂中溶解度的不同，挑选原药溶解度大的试剂作为溶剂，通过比较各溶剂中的溶解度和溶剂参数，确定溶解度大小依次是：二甲苯＞苯＞正己烷＞乙二醇＞乙醇＞甲醇。由于DM在乙醇中的溶解度达不到配制15%DM乳油的要求，因此排除乙醇。另外，处于药物环保性和安全性的考虑，排除二甲苯和苯。剩下的正己烷和乙二醇溶解度差不多，但前者毒性低于后者，因此，选择正己烷作为DM乳油的溶剂。通过研究DM在不用HLB值乳化剂中不同的乳化效果，发现HLB值在12-13.5之间，乳化效果更好，而该值刚好在O/W乳化剂HLB值8-18之间，可见DM乳油更适用于加工成水包油型乳油。用同样的方式确定乳油所需的乳化剂HLB值为12.8。通过对几种备选的乳化剂的乳化效果进行比较，得出农乳500♯+农乳700♯的乳化效果最好。通过比较不同含量乳化剂的乳化效果，得出乳化剂含量在14%时的乳化效果最好。
2.210% T2ZTY乳油配方
选择一些配制T2ZTY乳油可用的溶剂，同样，通过比较各溶剂中的溶解度和溶剂参数，发现正己烷对原药T2ZTY的溶解度大，同时毒性相对更低。并且通过3次平行实验检测T2ZTY热、冷储存后的分解率分别是2.66%、2.19%，可见正己烷符合配制T2ZTY乳油的标准规定。确定其乳化剂的种类和含量的方法同上，得出用500♯+农乳700♯作为其乳化剂时，乳化效果符合标准，且乳化剂含量为15%时能达到最佳效果。
结束语
本文通过对两种生物活性较好的T2ZTY和DM展开合成工艺优化的研究，确定其最佳的工艺参数。然后对这两种化合物进行药物制剂研究，确定其药剂类型、乳化剂和溶剂的种类以及用量。以配制出高含量、易降解、低污染的新型乳油制剂，并以此取代传统的农药剂型，以促进农业的环境友好型发展[3]。
参考文献：
[1]段志芳，李充璧，武旭芳，等.芳脲基酰基硫脲衍生物的固相研磨合成及其植物生长活性[J].应用化学，2013，30（12）：1429-1433.DOI：10.3724/SP.J.1095.2013.20578.
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[3]曾振芳，韦友欢，黄秋婵，等.新型含氮杂环的酰基硫脲衍生物的合成[J].合成化学，2015，23（1）：80-82.
论文作者:任泽林, 马淑涛,陈昆鹏
论文发表刊物:《健康世界》2015年22期
论文发表时间:2016/3/14
标签：硫脲论文; 衍生物论文; 乳油论文; 乳化剂论文; 溶解度论文; 溶剂论文; 工艺论文; 《健康世界》2015年22期论文;