（无锡市人民医院肾内科 江苏 无锡 214023）
【摘要】 目的：通过Meta分析方法评估利妥昔单抗治疗成人特发性膜性肾病的临床疗效和安全性。方法：系统检索相关数据库，检索从建库至2016年5月期间发表的利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病的英文文献，获取的研究数据合并采用Comprehensive meta analysis软件。结果：共检索到166篇文献，最终纳入17篇文献，Meta分析结果显示，利妥昔单抗治疗特发性膜性肾病并随访超过12个月，26.4%（20.2～33.6%）患者达完全缓解，40.8%（33.4%～48.6%）达部分缓解，总缓解率65.7%（61.3～69.9）。大多数患者对利妥昔单抗能耐受。结论：利妥昔单抗能显著降低特发性膜性肾病患者蛋白尿，但仍需更大样本、长期随访RCT研究来进一步评估。
【关键词】特发性膜性肾病；利妥昔单抗；Meta分析
【中图分类号】R692.6 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）25-0104-03
特发性膜性肾病（idiopathic membranous nephropathy，IMN）是成人原发性肾病综合征的常见原因，占所有肾病综合征的20%～30%。其临床进程个体差异较大，有超过40%的患者将持续进展为终末期肾病（End stage renal disease，ESRD）[1]。目前临床上多采用激素、钙调蛋白酶抑制剂和烷化剂等药物治疗IMN，但部分患者无应答、频繁复发或不能耐受免疫抑制剂的不良反应[2]。
利妥昔单抗（Rituximab，RTX），又名美罗华，是一种人鼠嵌合单克隆抗体，现有报道用于治疗初发、经典方案治疗无效或短暂缓解后再复发的IMN患者，但疗效存在差异，因此本研究旨在系统评价RTX治疗IMN的临床疗效和安全性。
1.资料和方法
1.1 检索方法
检索的数据库包括Cochrane图书馆、PubMed、Medline数据库、Google Scholar、EMBASE数据库，文献检索时间为建库至2016年5月，并手工检索相关文献，检索词包括：“rituximab”、“CD20”、“idiopathic membranous nephropathy”，发表语种均为英文文献。
1.2 纳入标准和排除标准
纳入标准：①所有纳入对象经肾活检病理明确为膜性肾病，排除肿瘤、自身免疫性疾病、肝炎等继发性因素，证实为特发性膜性肾病；②实验组给予RTX干预，是否设置对照组不限，随访时间≥12月；③主要结局指标包括完全或部分缓解率和总缓解率，完全缓解定义为蛋白尿≤0.3g/24h，部分缓解定义为蛋白尿下降≥50%基线值或蛋白尿为0.3～3.5g/24h，总缓解率为完全缓解率和部分缓解率之和。排除标准：文献中相关数据无法提取或者交代不清；个案报道；综述；重复发表的文献。
1.3 数据提取
分别由两位不同的研究者进行提取和分析。当研究多次发表时，选择最近更新的随访终点。由两个研究员独立提取数据，若对数据有不同意见，通过协商解决。
1.4 统计学方法
采用Comprehensive meta analysis进行数据分析。计数资料采用风险比及其95%CI表示，计量资料采用均数差及其95%CI表示。采用I2统计量定量评估异质性的大小，若P<0.1和/或I2>50%，则认为各研究结果间存在异质性，采用随机效应效应模型进行合并分析，反之，则采用固定效应模型进行合并分析。采用倒方差法随机模型对数据进行meta分析。通过漏斗图来检测潜在的发表偏倚。
2.结果
2.1 文献筛选及纳入研究结果
共检索到166篇文献，通过查重、阅读题目和全文后排除148篇，最终纳入17项研究，均为英文文献，包括IMN患者535例，发表时间从2003年至2016年，其中有14篇病例系列研究[3-17]，2篇配对队列研究[18,19]，1篇随机对照研究[20]。
2.2 纳入研究的基本特征
纳入研究的基本临床资料及主要结局指标见表1。纳入患者均为顽固性肾病综合征或频繁复发者，之前接受或不接受免疫抑制剂治疗的患者病情缓解率相似。在RTX使用前大多有血管紧张素转化酶抑制剂（ACE-I）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）或利尿剂、他汀类降脂药服用史。RTX用法主要为静脉输注375mg/m2/周*4周或分别在第1和15天静脉输注1g。所有研究均报道了完全或部分缓解率，2项研究存在进展至ESRD的风险及肾功能下降[15,16]。3项研究报道了死亡病例[6,10,16]。大部分患者对RTX耐受性良好，无严重的不良反应发生。4项研究[6,9,11,15]报道RTX应用后发生感染或带状疱疹，其中仅一例患者因肺部感染住院[9]。
2.3 Meta分析结果
我们主要把完全缓解率、部分缓解率及总缓解率进行结局指标的Meta分析，经异质性检验结果显示，完全缓解率I2 56.95；P=0.002。部分缓解率I2 58.51；P=0.001，表明完全缓解率和部分缓解率各纳入研究结果间存在统计学异质性，选用随机效应模型进行合并分析，而总缓解率I2 20.62；P=0.213，把总缓解率指标各纳入研究结果间不存在统计学异质性，采用固定效应模型进行合并分型。Meta分析结果显示完全缓解率达26.4%（95%CI，20.2～33.6%），部分缓解率达40.8%（95%CI，33.4%～48.6%），总缓解率达65.7%（95%CI，61.3～69.9%）（表2）。在排除低质量文献后重新进行Meta分析，结果均较稳定。异质性的存在可能与研究设计、病理类型、治疗方案不同、随访时间和失访人数不同等因素相关。
2.4 发表偏倚评估
我们对每个结局指标采用漏斗图分析其发表偏倚情况，结果提示：部分缓解率、总缓解率结局指标的漏斗图对称性较好，其结果受偏倚影响的可能性较小（图1B、C），而完全缓解率对称性稍欠佳，存在发表偏倚的可能性（图1A）。
3.讨论
本研究有一定的局限性：纳入的RCT数量较少，因研究设计、患者的用药史、年龄、随访时间等因素不同，对结果会产生一定的影响。我们共纳入17篇研究，Meta分析结果显示RTX治疗IMN的总缓解率达65.7%，大多数患者耐受性良好，与烷化剂等其他常用免疫抑制剂的应答率相似，延长随访时间，约80%患者获得完全或部分缓解，与激素联合环磷酰胺治疗IMN的结果相似[21]，优于钙调蛋白酶抑制剂方案[22]。
综上，本文认为RTX能够显著降低IMN蛋白尿、稳定肾功能，具有良好的有效性和安全性，对于表现为顽固性肾病综合征的IMN可作为一线治疗方案，但其能否较经典治疗方案提高临床疗效、改善预后需更大样本的RCT研究进一步评估。
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图1. RTX治疗特发性膜性肾病的文献发表偏倚漏斗图。
A．完全缓解率的漏斗图，B 部分缓解率的漏斗图，C总缓解率的漏斗图
论文作者:范芸,张希燃,王凉,孙铸兴（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2017年9月第25期
论文发表时间:2017/9/7
标签：肾病论文; 文献论文; 患者论文; 漏斗论文; 蛋白尿论文; 特发性论文; 数据论文; 《医药前沿》2017年9月第25期论文;