（苏北人民医院 江苏 苏州 225001）
【摘要】 原发性肝癌是常见的恶性肿瘤之一，肝动脉化疗栓塞术（TACE）是国内外公认的一种有效治疗手段。但包括TACE在内任何一种单一治疗（外科手术、放射治疗、消融治疗、靶向治疗等）的效果均不尽人意。现综合治疗在治疗肝癌所起到的作用越发的重要，是改善肝癌预后的唯一方法。本文对肝动脉化疗栓塞术联合其他方法治疗原发性肝癌的现状及进展做一综述。
【关键词】 原发性肝癌；肝动脉化疗栓塞术；联合治疗
【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）16-0014-03
原发性肝癌（primary hepatic carcinoma，PHC）包括肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）、胆管细胞癌以及两者混合的肝癌，其中HCC占PHC的90％以上，一般PHC即指HCC。PHC位居世界恶性肿瘤第三位，正常肝脏组织75%-80%的血供来自门静脉，20%-25%的血供来自肝动脉，而PHC的供血正好相反，门静脉供血的比例较低，肝动脉供血比例则高达约90%-95%。肝动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是将导管插管选择性的或超选择性的插入到给肿瘤供血的动脉，用栓塞剂阻断给肿瘤供血的动脉导致肿瘤缺血坏死，同时在栓塞部位灌注逐步释放的化疗药物，由于药物在肿瘤局部组织保持较高浓度和较长时间，不仅增强了提高化疗的疗效，同时减少了化疗药物对机体造成的不良反应。美国肝癌诊治指南在2005年已把该方法做为不能手术切除肝癌姑息治疗中的一线治疗方案。但随着该技术的广泛开展，大量问题也暴露出来：即使栓塞剂将肝动脉阻断，潜在的侧支循环生成以及门静脉继续向病灶供血；在治疗门静脉癌栓上，TACE的疗效欠佳等。研究显示单独TACE治疗PHC近期效果较佳，但远期疗效无明显提高，现更多采用的是综合治疗，本文主要研究TACE结合其他方法治疗原发性肝癌的现状及其进展。
1.TACE和外科手术
目前认为外科手术在治疗原发性肝癌上没有手术禁区，依旧是首选治疗方案之一。但PHC患者大部分确诊时往往由于病情进展到临床晚期从而失去手术指征，其原因和PHC的生理特性以及其起病隐袭，恶性度高，初期临床表现不典型等相关。同时肝癌手术切除后复发转移率高，成为患者术后死亡的主要原因。控制PHC患者手术切除术后的复发或转移率成为患者预后的一大关键。TACE一方面能让一些不可切除无手术指征的肝癌患者具有可切除条件及手术指征。国内一项大型回顾性研究显示：无手术切除指征的PHC患者在TACE治疗后，其中11.9％的患者可以经外科手术切除，这部分患者的1、2、3、5年生存率分别为85.10％、74.13％、57.16％和46.12％[1]。另一方面针对肝癌术后复发及转移这一现象，TACE同样能有部分干预效果。对于可切除肝癌术前TACE并未得到普遍认可，原因是会造成肝周粘连而加大手术难度，部分患者甚至因效果不佳及肿瘤进展失去手术机会。PHC术后TACE治疗被认为可杀灭术中因挤压或其他原因掉落的游离肝癌细胞以及术前和术中未被发现的微小肝内转移病灶从而降低肝癌术后复发及转移率。有研究表明PHC术后辅助TACE是PHC早期复发的一个独立性保护因素，特别是能够显著改善患者的远期预后。患者5年累计生存率明显高于单纯手术患者（82.4%比55.7%）[2]。但也有不少研究持反对意见，Kim等[3]人研究显示，HCC术后行TACE不仅不能降低早期复发率，患者的远期生存亦无明显改善。对此笔者结合国内外大量临床试验结果，谨慎做出建议：对于有高危复发因素的患者如对多发结节、直径大于5cm或者血管侵犯，或者术后检测AFP值较高（≥400ng/L），再综合病人一般情况、肿瘤分期、肝硬化程度、肝功能等因素后可手术切除术后预防性使用TACE术。
2.TACE和射频消融治疗
RFA(radiofrequency，RFA)是利用电极头部产生的射频波激发其周围组织内的离子在电场中高速振动产热从而导致肿瘤及周围组织发生热变性和凝固性坏死。有研究表明当肿瘤直径变长，RFA对其的消融坏死率则降低，直径≤3.0cm 时完全消融率不小于90%，肿瘤直径介于3.1～5.0cm时完全消融率为71%，肿瘤直径≥5.0cm时完全消融率降至25%。原因可能在于RFA治疗直径较大的病灶时由于三维空间上的漏空现象，同时较大肝癌内部及周围组织的血流可带走大部分热量，均影响凝固性坏死的效果。TACE联合RFA在治疗直径3~5cm原发性肝癌时能够起到协同、互补作用：1）TACE可使肿瘤部分坏死体积缩小，使其远离重要的血管和临近的脏器，从而增加RFA的完全消融坏死率；2）TACE可明显阻断肿瘤的动脉血供，减少RFA期间血流的冷却效应，提高凝固坏死效应；3）TACE可控制已经存在但RFA不能解决的微小病灶，从而降低术后复发和转移的机率。4）单一的TACE及RFA治疗PHC均需多次进行，联合使用可增加疗效、减少治疗次数，降低并发症风险，减轻患者心理及精神负担。有学者[4]提出，RFA前行TACE是影响RFA后肿瘤组织残留的独立影响因素。Cheng等[5]将291名直径大于3cm原发性肝癌患者随机分成三组，分别为TACE＋RFA联合治疗组、单独TACE治疗组、单独RFA治疗组。结果在平均28.5个月的随访周期后，TACE＋RFA联合治疗组患者的平均生存期为37个月；而单独TACE治疗组和单独RFA治疗组中的这一数字分别为24个月和22个月。结果显示TACE联合RFA治疗PHC能够令显著延长患者的生存期。两种方法联合治疗的并发症较单一方法治疗未见明显增加，适用于原发性肝癌无肝内一级血管、胆管分支侵犯或远处转移、肝功能Child A、B级，肝癌外科切除、介入术后肿瘤残余/复发/新发及不能切除的中、晚期肝癌。
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3.TACE和放射治疗
肿瘤放射治疗是一类使用电离辐射杀灭恶性肿瘤的方法。因肝癌的有效放射剂量（40Gy）大于正常肝组织的耐受量（30～35 Gy），而传统的放射治疗技术无法对肿瘤靶区进行精准定位，所以当放射剂量变强，肿瘤被抑制效果增加的同时正常肝脏的损伤亦有提高，有的患者因此发生多种并发症如放射性肝损害、肝功能衰竭等。进入21世纪后，放疗技术对肿瘤靶区的定位越来越精准，能够在增大靶区放疗剂量的同时减少周围正常组织的照射剂量，其作用正在从过去的姑息治疗方式向可治愈的治疗方式进展。目前常见放疗方法有三维适形放疗、立体定向放疗、质子放疗、同位素内照射等。其中较主流及成熟的方法为三维适形放疗（three dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）。TACE和3DCRT两种治疗方法有协同、互补作用：1）放疗的一大难点是对于肿瘤组织的定位，而TACE术后因为病灶处碘油沉积利于放疗准确定位；2）TACE术后肿瘤体积缩小，瘤负荷减轻，从而可降低放射体积及剂量，减轻正常肝脏损伤；3）TACE术主要阻断给肿瘤供血的动脉，而放疗可抑制仍由门静脉向病灶供血的残余癌细胞；4）TACE术后滞留肿瘤中的化疗药物能对放疗有增敏作用；5）TACE治疗后细胞周期同步化。另外，PHC之所以肝内外转移的原因之一是其初期易侵袭门静脉形成癌栓。由于门静脉癌栓（portal vein tumor thrombosis，PVTT）的血供不仅来源于肝动脉，还包括门静脉管壁及胆管周围毛细血管丛，所以TACE术对大部分门脉癌栓效果不佳。如果将PHC合并PVTT单一进行放射治疗，往往由于所需照射体积过大，对正常肝脏的损伤亦会增大，从而提升了放射性肝炎出现的几率。联合TACE和3DCRT两项技术，首先能对栓塞效果不好的PVTT再次干预，同时缩减了放疗面积，减少不良反应，从而增强疗效以及增加患者的生存期。李玉等[6]将82例非手术治疗的肝癌患者随机分为两组：TACE+放疗的综合组以及单纯TACE组，结果发现前一组在治疗有效率及1～3年生存率上皆超出后组的效果。
4.TACE和索拉菲尼治疗
分子靶向治疗是以肿瘤发生发展过程中过度表达的某些关键大分子为靶点，选择特异性的阻断剂，阻断受该分子调控或影响的肿瘤细胞信号传导通路，抑制肿瘤的生长、进展、转移，从而发挥抗肿瘤作用。索拉菲尼是一种口服多激酶抑制剂，通过抑制肿瘤细胞增殖和抗血管生成的双重作用，达到抗肿瘤的目的，是目前惟一获得认可的用于肝癌系统性治疗的靶向药物。PHC患者TACE术后肿瘤复发或远处转移的一个主要原因可能是栓塞后组织周围细胞分泌VEGF而促进肿瘤血管新生及肿瘤生长转移，VEGF是目前发现的最重要的促进血管形成因子，能促进血管内皮分裂、迁移及生存，是血管通透性增加及内皮细胞存活分裂的潜在诱导者，其表达水平增高多提示预后不良。VEGF及其受体在肝癌组织中高表达且有文献报道TACE术后的肝癌患者血清VEGF明显升高。而索拉菲尼不仅通过作用于Raf激酶直接抑制肿瘤细胞增生，同时可作用于VEGFR-1、2、3，以及血小板源生长因子受体-β（PDGFR-β）、受体酪氨酸激酶从而抑制肿瘤新生血管生成。已有临床数据表明，用索拉非尼联合TACE治疗无远处转移的晚期肝癌取得了较好的结果，联合治疗组中位至疾病进展时间（TTP）为10.0个月，中位总生存期(OS)16.0个月，均较单用索拉非尼组有明显延长[7]。Park等[8]报道，50例TACE联合索拉菲尼治疗PHC患者的平均TTP为7.1个月，6个月肿瘤无进展生存率为52%，平均OS为20.8个月，以上指标均显著优于两者单独治疗。
5.结语
大量临床实践已证明，对于PHC多模式综合治疗优于单一治疗，现临床上序贯综合治疗正广泛开展。但也可看出对于不同情况的患者应使用哪几种治疗方式可以最大化的充分发挥各个方法的优势，达到增强互补及避免拮抗的效果，目前仍缺乏统一的循证医学依据。所以更多的大型前瞻性、随机对照研究势在必行。
【参考文献】
[1] 李忱瑞,李文波,李清华等.原发性肝癌术前动脉化疗栓塞的疗效评价[J].癌症进展杂志,2006,4:167-171.
[2] Ueno M,Uchiyama K,Ozawa S,et a1.Adjuvant chemolipiodolization reduces early recurrence derived from intrahepatic metastasis of hepatocellular carcinoma after hepatoectomy[J].Ann SurgOncol,2011,18(13):3624-3631.
[3] Kim DY, Ahn SH, Kim SU,et a1.Adjuvant hepatic arterial infusional chemotherapy with 5-fluorouraeil and cisplatin after curative resection of hepatocellular carcinoma[J]. Oncology, 2011, 81(3-4): 184-191.
[4] 翟博,陈夷等.原发性肝癌射频消融后肿瘤残留分析[J].中华肝胆外科杂志,2009，15:254-258.
[5] Cheng BQ,Jia CQ,Liu CT,et al.Chemoembolization combined with radiofrequency ablation for patients with hepatocellular carcinoma larger than 3 cm:a randomized controlled trial. JAMA. 2008, 299: 1669-1677.
[6] 李玉,阎英,张海波等.适形放射治疗结合介入治疗不宜手术的原发性肝癌[J].中华放射肿瘤学杂志,2003,12: 30-32.
[7] Shim JH,Park JW,Kim JH,et al.Association between increment of serum VEGF level and prognosis after transcatheter arterial chemoembolization in hepatocellular carcinoma patients[J].Cancer Sci, 2008, 99(10):2037-2044.
[8] Park JW, Koh YH, Kim HB,et al.PhaseⅡ study of patients with unresectable hepatocellular carcinoma[J].J Hepatol, 56(6):1336-1342.m radiation therapy[J].Hepatol Res,2011, 41(9):813-824.
论文作者:关心,向晓星
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第16期供稿
论文发表时间:2015/8/7
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