（常州市肿瘤医院药剂科 江苏 常州 213032）
【摘要】糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病微血管并发症之一，为终末期肾衰的主要原因之一，严重威胁着糖尿病患者的生命及生活质量。目前几乎占所有终末期肾脏疾病的50%，因此阐明DN的发病机制，掌握其发生、发展规律显得尤为重要。
【关键词】糖尿病肾病；肾小管上皮间质转化；肌成纤维细胞；肾间质纤维化
【中图分类号】R587.2 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）03-0040-02
Matter transformation and research progress of diabetic nephropathy renal tubular epithelial mesenchymal Zhang Mingzhu, Luo Zhuoka, He Lixia, Deng Yuqin, Huo Dan (corresponding author) Department of pharmacy in Changzhou tumor hospital Jiangsu Changzhou 213032,China
【Abstract】Diabetic nephropathy (diabetic nephropathy DN) is one of the diabetic microvascular complications, as a major cause of end stage renal failure, a serious threat to the life and quality of life in patients with diabetes mellitus. At present almost all end-stage renal disease 50%, therefore to clarify the pathogenesis of DN, grasp its regularity of occurrence and development is particularly important.
【Key words】Diabetic nephropathy; renal tubular epithelial to mesenchymal transition; myofibroblast; renal interstitial fibrosis
糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病微血管并发症之一，为终末期肾衰的主要原因之一，严重威胁着糖尿病患者的生命及生活质量。目前几乎占所有终末期肾脏疾病的50%[1]，因此阐明DN的发病机制，掌握其发生、发展规律显得尤为重要。肾间质纤维化是各种进行性慢性肾脏疾病（chronic kidney disease，CKD）的必然结果，也是糖尿病肾病的主要病理特征之一。近年来有研究表明肾小管上皮细胞（tubular epithelial cells，TEC）表型转化，即肾小管上皮间质转化（tubular epithelial-mesenchymal transition，TEMT），在肾纤维化尤其是肾小管间质纤维化中起重要作用。本文将综合TEMT的研究进展作如下报道。
1.TEMT的发生过程
Yang[2]等研究表明肾小管上皮细胞转化为肌成纤维细胞主要包括四步：①肾小管上皮间黏附性丢失；②重新表达α-SMA（平滑肌细胞和肌成纤维细胞的标志）和肌动蛋白重组；③肾小管基底膜破坏；④细胞的迁移和浸润增加。
2.TEMT的调节因素
2.1 正向调节因素
2.1.1 TGF-β1
TGF-β1是目前公认的一种促纤维化因子。TGF-β调节许多生物学过程，是一种作用广泛的细胞因子。在三个异构体（TGF-β1，-β2，-β3）中，TGF-β1是糖尿病并发症的主要调控者，是肥大和ECM积聚的关
键[3]。研究[4]表明，在糖尿病中，TGF-β1通过EMT促进纤维化物质过度沉积，调节几种上皮细胞识别蛋白和组织蛋白的表达，包括E-钙黏蛋白，连环蛋白以及肌动蛋白细胞骨架。在人肾系膜细胞中，TGF-β1可以诱导α-SMA、Ⅰ型胶原蛋白表达和细胞肥大[5]。支持了TGF-β1作为EMT的强有力刺激因子。
2.1.2基质金属蛋白酶（MMPs) MMPs是一类能水解细胞外基质的蛋白裂解酶，包括基质中以及整合于质膜中的各种胶原酶和弹性蛋白酶等。Cheng等[6]在过表达MMP-2的转基因小鼠中发现，MMP-2导致肾小管基底膜结构改变，从而触发TEMT，最终导致肾小管萎缩，纤维化和肾功能衰竭。Tan[7]等研究发现，MMP-9能诱导C1.1细胞和近端肾小管上皮细胞发生EMT，MMP-9抑制剂还能抑制TGF-β诱导的C1.1细胞EMT，从而证明MMP-9作为TGF-β的下游因子在体外能诱导TEMT并发挥促纤维化作用。
2.1.3白介素 Fan等[8]研究发现，白介素与NRK-52E共同培养5 d后就能诱导发生TEMT，向白介素与NRK-52E培养液中加入抗TGF-β1抗体，可使TEMT的发生被抑制，说明白介素诱导的TEMT的发生是通过激活TGF-β1发挥作用的。
2.2 负向调节因素
2.2.1骨形态形成蛋白（BMPs） BMPs是TGF-β超家族成员，其中BMP-7和BMP-2在EMT领域研究的较为广泛。BMP-7在肾脏发育和间质上皮转分化（MET）相关肾发生中具有重要作用。用BMP-7预孵育HK-2细胞能减弱TGF-β1诱导的EMT效应，如诱导I型胶原，α-SMA和结缔组织生长因子（CTGF），减少E-钙黏蛋白表达[9]。Yang等人[10]证实BMP-2在大鼠正常肾成纤维细胞NRK-49F通过降低Snail表达，翻转EMT相关变化抑制间质纤维化。
3.TEMT与DN
DN的发生是诸多因素综合作用的结果，TEMT被认为是肾小管间质纤维化发生、发展的始动因素之一，许多致糖尿病的因素均可引起TEMT。
3.1 糖基化终末产物（AGEs）
AGEs是由蛋白质、脂质及DNA等与还原糖之间形成的非酶促糖基化终末产物，能造成DN患者系膜基质堆积、肾小球和肾小管基底膜增厚[11]。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆研究发现AGEs能诱导TEMT，Li等[12]发现加入AGEs6h后可以诱导TEC重新表达α-SMA，24 h检测到E-钙黏蛋白丢失，进一步研究发现AGEs可以通过RAGE-ERK1/2MAPK信号通路诱导TEMT的发生。
3.2 蛋白尿
蛋白尿是DN的主要特征之一，体外实验[13]表明在白蛋白环境中培养HK-2细胞，可以诱导TEMT，其机制可能是通过ROS-c-SRC-mTOR通路实现的。
3.3 血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)
血管紧张素Ⅱ是血管紧张素中最重要的组成部分，能引起血流动力学的异常而导致肾脏损伤。研究[14]发现，AngⅡ能在体内外以TGF-β依赖性和TGF-β非依赖性方式激活Smad信号，诱发TEMT和肾纤维化。Yang等[15]发现血管紧张素Ⅱ通过AT1受体信号，而不是AT2，激活Smad 2/3并诱导TEC发生EMT。AngⅡ激活Smads依赖于抑制型Smad 7的降解，Smad 7可能在AngⅡ诱导EMT过程中发挥保护作用。
综上所述，TEMT在DN，特别是在肾间质纤维化中发挥着重要作用，受多因素多机制影响，而DN亦是许多因素和机制综合作用的结果，因此进一步研究TEMT在DN中的作用和机制，对防治DN，阻止肾间质纤维化，保护肾功能具有重要意义。
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基金项目：常州四药临床药学科研基金项目（CY20130039）
论文作者:张明珠,罗卓卡,何丽霞,邓玉琴,霍丹（通信作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第3期供稿
论文发表时间:2015-6-12
标签：肾小管论文; 诱导论文; 细胞论文; 发生论文; 蛋白论文; 间质论文; 白介素论文; 《医药前沿》2015年第3期供稿论文;