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摘要：本文概述近年来内毒素的相关研究，就内毒素引发全身炎症反应综合征、微循环障碍，出凝血功能障碍并最终导致多脏器功能衰竭的过程作此综述。
儿童感染性疾病是临床常见疾病，尤其是革兰氏阴性杆菌引发的感染，二在其中内毒素是炎症的关键。
内毒素
细菌毒素主要分为外毒素和内毒素，外毒素主要是革兰阳性菌产生，对机体的组织器官具有选择作用，各引起特殊病变。随着医学生物工程的进步，如今对细菌毒素的抗争已聚焦在内毒素[1]。内毒素在细菌死亡或者细胞壁破裂后释放入血[2]。入血后形成内毒素血症，为全身炎症综合症的发生形成起始因素。当其从菌体上游离下来，成为可溶性的游离脂多糖时具有广泛的生物活性，其活性是细胞壁上内毒素的50～100 倍[3]。研究还表明细菌内毒素可通过两种途径进入血液循环导致内毒素血症：一是外源性革兰阴性菌感染，二是肠道系统内源性革兰阴性菌转位[4]。很多严重疾病如损伤、烧伤、心、肾、消化系统、呼吸系统、肿瘤、心血管手术、自动免疫等方面的疾病）都直接或间接与革兰阴性菌感染及其释放的内毒素有关。尤其是肠道作为人体最大的内毒素库，肠道屏障的破坏，会导致大量的内毒素直接进入血循环，形成内毒素血症。不同感染部位脓毒症及脓毒症休克患者均存在肠屏障损伤，且与疾病严重程度相关[5]。内毒素入血，引发免疫系统对内毒素的强烈反应，在此过程中释放大量炎性因子，当然一定程度上是内毒素数量越大，炎症因子水平也越高。众所周知像白介素-1、白介素-6，肿瘤坏死因子、PCT、CRP等都会升高。入院6h内的血清PCT水平较CRP水平在早期鉴别入住PICU脓毒症血流感染与其他部位感染患儿具有更好的诊断价值；当血清PCT水平＞10 ng/mL时，脓毒症血流感染的诊断可能性较大[6].炎性因子的不同引发的机体反应也不相同，白介素-6，肿瘤坏死因子会作用于中枢体温调节中枢导致体温升高，组胺可使细动脉扩张，细静脉内皮细胞收缩，导致血管通透性升高。前列腺素（PG）和白细胞三烯导致疼痛等。这些炎症因子相互促进，相互影响，其水平升高到一定程度就会出现全身炎症反应综合征。
全身炎症反应综合症（SIRS）
国外学者Bone[7]指出，凡符合下述条件的2 条或2 条以上者即可明确诊断。这些条件是：①心率（HR）> 90 次/ min；②呼吸（RR）> 20 次/ min 或二氧化碳分压（PaCO2）<40mmhg；③体温（T）> 38 ℃或<36 ℃；④白细胞（WBC）> 12 ×109/L或< 4 ×109/L，其中杆状核细胞> 10 %。事实上在达到该标准之前，客观地存在一段炎症反应过程，其全身炎症反应程度不及SIRS 严重，为内毒素血症期。内毒素血症是炎症反应由局部扩散到全身的一个重要阶段，是全身炎症反应综合症的前期阶段，在这一阶段，很多指标尚且达不到SIRS的诊断标准。有文献对内毒素血症做了如下界定：①具备相关疾病背景，如急腹症、大面积烧伤等。②全身炎症反应尚未达到SIRS程度。③循环内毒素水平增高。其中①②为必要条件。
儿童在免疫反应等等方面较成人有很大的不同，并且具备自己独特的表现，而之前SIRS的诊断标准适应于成人，对儿童不完全适用，因而Bone等[8，9]人在研究的基础上修订了儿童SIRS的定义。
儿童全身炎症反应综合征（SIRS）
全身炎症综合症为休克的出现奠定基础。感染性休克与SIRS新诊断标准关系并不密切，SIRS新诊断标准对新生儿重度感染的敏感性低，但伴发SIRS者的病死率明显高于非SIRS者[10]炎症因子瀑布式大量释放，血管活性物质大量释放，血管通透性的增加造成有效循环血容量的丢失，组织水肿。在失代偿期微循环血流瘀滞，部分血管失去代偿性。
微循环障碍
大量炎症因子对血管内皮细胞形成损伤，任何形式的内皮功能 不全和损伤不仅影响与血流接触的内皮表面的生理抗凝机制[11]，而且还刺激组织因子的释放，而组织因子可启动外源性凝血机制[12，13，14]。抗凝血酶（AT-Ⅲ）、纤维蛋白溶酶原（PLG）活性，ELISA法测定D-二聚体（D-dimer，DD）、组织纤溶酶原激活物（t-PA）、纤溶酶原激活物抑制物水平可反映SIRS患儿体内凝血纤溶紊乱程度，并与病情的危重程度密切相关[15].内皮细胞的损伤又引发内源性凝血机制的启动，随着凝血因子的消耗，出凝血功能障碍出现。这个阶段机体既有微血栓形成，又有出血倾向，加重器官功能障碍。DIC的出现是机体功能严重失调的标志，也是内皮细胞跑受损严重的表现。
多脏器功能衰竭（MODS）
多脏器功能衰竭（MODS）是患儿死亡的首要原因，其发病机制迄今未完全明了。有学者提出诸多代谢障碍学说[16]，免疫失调学说[17]，体液介质学说[18]。随着研究的不断深入，现在认为不能够用单一的机制来解释。但是感染被公认为启动因子，特别是革兰氏阴性菌释放的内毒素[19]。多器官功能障碍综合征（MODS）是具有持续SIRS的患者中关键器官功能的失败。因为SIRS和MODS是炎症过度激活的后果[20]学者认为MODS过程中内皮细胞的受损时导致缺血-再灌注损伤，诱发抗凝血-凝血机制紊乱，微血管内血栓形成，组织脏器血供障碍，功能受损的起始步骤。内皮细胞的损伤是炎症反应的结果，内皮的损伤破坏了血管内以往的抗凝机制，炎症因子作用于血小板，促进促凝物质释放，微血管内血栓的形成造成了组织脏器供血障碍，纤溶系统的激活造成组织的再灌注损伤。血管内皮的破坏，抗凝物质的大量消耗，DIC的出现造成多部位出血，淤血，组织器官功能障碍衰竭。Satoshi Gando等[21]的研究也证明内皮细胞的损伤是重要的起始因素。内皮细胞的损伤导致微血栓的形成，进而形成微循环障碍，导致脏器功能的衰竭。脏器功能的衰竭是次序性的。多脏器功能衰竭是一个过程，也是最终的一个结果和表现，脏器功能的衰竭是有代偿期和失代偿期的。胃肠道的内毒素入血是导致肺损伤的重要途径。腹腔感染早期，内毒素的腹膜淋巴回流途径在肺损伤中发挥重要作用[22] 过度炎症反应是MODS发生的本质原因之一[23].
总结
内毒素不仅是病情进展的始作俑者，也是监测病情变化的指标。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆内毒素检测不仅有助于鉴别是否为细菌感染，还能提示感染严重程度，具有一定临床价值[24]。内毒素检测较传统的血培养法快速，阳性率高，可用于全身性感染的早期辅助诊断[25]。PCT 和内毒素在新生儿败血症早期诊断中的敏感性和特异性高，可作为临床诊断和治疗效果评价的重要指标[26]。
随着对内毒素研究的不断深入，相信由此引发的全身炎症反应综合征（SIRS）、出凝血功能障碍（DIC），多脏器功能衰竭其机制会逐渐明了。迄今为止的研究的表明，它们不是单独的系统疾病，而是相互促进，相互影响，相互协同的交叉网络，但是也存在一个相对大概的脉络。相信随着研究的深入，内毒素和多脏器功能衰竭之间的关系会更加清晰，对于我们如何让防治并一步降低儿童死亡率会有更大的帮助。
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论文作者:左海亮
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年第6期
论文发表时间:2018/5/18
标签：内毒素论文; 炎症论文; 内皮论文; 脏器论文; 损伤论文; 因子论文; 全身论文; 《中国误诊学杂志》2018年第6期论文;