重庆医科大学附属第二医院内分泌科 重庆市渝中区 400010
【摘 要】骨形态发生蛋白9（BMP-9）是转化生长因子超家族成员之一。先后被发现具有诱导骨、软骨、韧带、肌腱、神经组织分化形成及调节血糖、血脂代谢的作用。本文通过文献回顾着重对BMP-9与肥胖及糖尿病的关系进行综述，为肥胖及糖尿病的防治提供新的思路。
【关键字】骨形态发生蛋白-9 糖尿病 肥胖
【中图分类号】R473【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2016）13-207-02
前言：肥胖及其并发症，包括胰岛素抵抗、2型糖尿病已成为全世界的公共卫生问题，是世界医疗的经济负担。肥胖是指体重超重，然而除了体重，体内脂肪的分布对肥胖及其并发症的发生、发展非常重要[1]。脂肪组织分为白色脂肪和棕色脂肪组织两大类。白色脂肪组织是储存脂肪的仓库，也是分泌脂肪因子的内分泌器官。促炎脂肪因子和抗炎脂肪因子分泌失调可以导致肥胖，与胰岛素抵抗有关，是2型糖尿病的一个特点[2]。棕色脂肪组织通过利用线粒体内膜解偶联蛋白1将化学能转换为热能，还可以提高葡萄糖稳态及胰岛素敏感性。既往认为棕色脂肪组织在胎儿时期开始形成，出生后逐渐减少，到出生后9个月消失，直到2009年发现成人锁骨上、颈部、肾上腺存在棕色脂肪组织[3]。研究表明，米黄色脂肪细胞可以在白色脂肪组织中发挥棕色脂肪细胞的作用[4]。到目前为止，一共得到20余种BMPs，除了能诱导骨、软骨形成，对胆碱能神经元乙酰胆碱的合成及胆碱能分化发挥作用，越来越多的研究表明BMP-9有诱导棕色脂肪形成、调节糖脂代谢的作用。
一、BMP-9生物学特征
BMP-9主要由肝脏非实质细胞合成分泌，以自分泌或旁分泌的方式作用于肝网状内皮系统[5]。BMP-9 合成时是一个由 429 个氨基酸构成的大前体蛋白，通过蛋白水解酶作用，羧基末端从前体蛋白上释放出来，形成具有生物活性的成熟短二聚体[6]。BMPs通过与跨细胞膜的丝氨酸/苏氨酸受体结合发挥作用。这些受体一共分为两大类，Ⅰ类受体（ALK1，ALK2，ALK3，ALK6），Ⅱ类受体（BMPRⅡ,ACRⅡA，ACRⅡB），在内皮细胞中，BMP-9与ALK1、内皮因子共受体高亲和力结合，在肝实质细胞等没有ALK1的细胞中，BMP-9主要通过与ACRⅡ，ALK2结合发挥作用[7]。BMP-9主要是通过Smad通路调节基因的转录与表达。BMP-9与细胞膜受体结合诱导细胞膜受体复合物的形成。被激活的受体与Smad1/5/8相互作用，并使其磷酸化，激活后的Smad可以上调内皮因子的RNA并调控内皮细胞目标蛋白的表达[7]。除了Smad信号通路，BMP-9也与MAPK信号通路结合发挥作用。
二、BMP-9与血脂、脂肪关系
Mario等人给正常及高脂饮食小鼠注射MB109，MB109是BMP-9衍生来源的重组体，发现正常饮食小鼠体重无变化，但抑制了高脂饮食小鼠的体重增加。脂肪组织的组织学分析显示，与对照组相比，注射MB109小鼠的单个脂肪细胞体积明显减小。同时注射MB109并没有改变小鼠食物消耗及日常行为活动。PCR分析显示，高脂喂养MB109组小鼠皮下白色脂肪组织中解偶联蛋白明显高于安慰剂对照组。该实验得出BMP-9减少高脂饮食小鼠白色脂组织量，通过抵消脂肪量来抑制肥胖，还可以优先棕色化皮下白色脂肪组织。同时发现，MB109可增强人类脂肪组织来源的干细胞向棕色脂肪细胞转化，因此设想：MB109可能通过调节棕色脂肪形成基因的表达。此外，全身给予MB109能增强脂肪酸合酶在肥胖小鼠肝脏中的表达，这可能有助于降低肥胖相关性血糖水平的增高。该研究证明了BMP-9在棕色脂肪组织形成中的作用，识别了BMP-9抑制高脂饮食诱导肥胖病理生理学的潜在机制[2]。
Sooho等人通过给高脂饮食小鼠注射MB109表明使用MB109可以诱导FGF21基因的表达，减轻高脂饮食造成的肥胖病理变化[8]。FGF21被报道可以增强解偶联蛋白1UCP1的表达且可以抵抗高脂饮食导致体重增加[9]。此外，周期性注射MB109可以减少肝脏脂滴数量以及血胆固醇水平。这些结果暗示MB109是治疗肥胖相关非酒精性脂肪肝的有效性[8]。
三、BMP-9与糖代谢
Sooho等人通过小鼠实验表明给高脂饮食小鼠周期性皮下注射MB109可以明显降低空腹血糖，并测得注射MB109组较对照组脂肪酸合酶表达水平明显升高，推测MB109通过促进脂肪酸合酶的表达增强葡萄糖转化为脂肪从而降低血糖。同时测得高脂饮食并使用皮下注射MB109组小鼠的CD137、UCP1表达水平明显升高，已有研究报道CD137、UCP1可以改善糖耐量，故Sooho等人也推测给高脂饮食小鼠注射MB109通过增强CD137、UCP1表达来改善胰岛素抵抗降低血糖[8]。
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Mario等人通过给糖尿病小鼠注射重组人BMP-9发现在注射后30小时达到最佳降糖效果，给禁食小鼠注射抗BMP-9抗体降低糖耐量并出现胰岛素抵抗。该实验研究了丙酮酸激酶和脂肪酸合酶mRNA在肝脏的表达模式，系统性注射MB109并没有改变肝脏中丙酮酸羧激酶的表达水平，但可以增加高脂饮食小鼠肝脏中脂肪酸合酶mRNA的表达水平，且周期性注射MB109使皮下白色脂肪组织优先棕色化。该研究推测BMP-9通过促进脂肪酸合酶形成以及促进棕色脂肪形成改善胰岛素抵抗调整血糖[2]。
Cecil等人通过实验证明，给自由喂养的糖尿病小鼠皮下注射BMP-9可将血糖降至正常，并推测BMP-9可能是通过促进胰岛素释放或调解糖原合酶激酶合成或抑制肝糖原产生调解血糖[10]。
四、BMP-9其他生物学作用
BMP-9还有其他多方面作用。先后被发现具有诱导骨、软骨形成，诱导肝细胞增殖，诱导胆碱能神经元乙酰胆碱的合成及胆碱能分化[11, 12]。也有研究表明BMP-9可以抑制血管内皮细胞凋亡和抗新生血管形成以及存进单层细胞的完整性来提高血管稳定性，与肺动脉高压的形成有关[13]。
五、结论及展望
骨形态发生蛋白9（BMP-9）是转化生长因子（TGF-β）超家族成员之一,随着多种实验的开展，BMP-9调节肥胖及糖脂代谢方面的作用已经初步得到认可，但其机制尚不统一。部分研究者认为BMP-9通过增强人类脂肪组织来源的干细胞向棕色脂肪细胞转化、调节棕色脂肪形成基因的表达、增强脂肪酸合酶在肥胖小鼠肝脏中的表达、促进白色脂肪组织中米黄色脂肪细胞的形成以及诱导FGF21基因的表达来减轻高脂饮食造成的肥胖病理变化。部分研究者认为BMP-9通过增强CD137、UCP1表达来改善胰岛素抵抗、促进脂肪酸合酶形成以及促进棕色脂肪形成改善胰岛素抵抗调整血糖、促进胰岛素释放或调解糖原合酶激酶合成或抑制肝糖原产生调解血糖。虽然BMP-9调节血脂代谢的机制尚无定论，但其降低肥胖及肥胖相关性糖尿病发病率的观点初步得到认识。
综上所述，需要进一步探讨人体BMP-9水平与肥胖及糖尿病的关系，为肥胖及肥胖相关性糖尿病提供新的治疗方法。
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通讯作者：杨刚毅（重庆医科大学附属第二医院内分泌科，重庆市渝中区400010）
论文作者:张瑜
论文发表刊物:《系统医学》2016年13期
论文发表时间:2016/11/2
标签：脂肪论文; 小鼠论文; 肥胖论文; 棕色论文; 组织论文; 胰岛素论文; 血糖论文; 《系统医学》2016年13期论文;