长沙市第一医院肾内科 长沙 410011
【摘 要】目的：联合患者人群信息、实验室生化检查等检测项目，探讨环孢素A（Cyclosporin A，CsA）治疗肾病综合症（Nephrotic syndrome，NS）患者发生急性肾损伤（Acute kidney injury，AKI）的高危因素。方法：65例肾病综合症患者，同时给予泼尼松30mg/d，每日早晨顿服及CsA（3~5mg/Kg/d），口服，每日两次，疗程6个月，观察患者的临床疗效，根据AKI临床实践指南的诊断标准分为AKI组（12例）和对照组（53例），分析年龄、血脂水平、CsA治疗前尿蛋白水平、基础血肌酐水平、CsA血药浓度等是否为NS患者使用CsA后出现AKI的独立危险因素。结果：两组患者年龄、血脂水平、CsA治疗前尿蛋白水平比较差异无统计学意义（均p>0.05），两组患者基础血肌酐水平、CsA血药浓度比较差异有统计学意义（均p<0.05）。结论：对于应用环孢素A的肾病综合症患者，基础血肌酐水平过高、CsA血药浓度超过范围（>200ng/ml），可能是发生AKI的高危因素。
【关键词】环孢素A；肾病综合症；急性肾损伤
Study on the risk factors of acute kidney injury induced by cyclosporin A in the treatment of patients with nephrotic syndrome
PENG Lin，LI Meng，TIAN Jun wei，HUANG Ying hong
（Department of Nephrology，The First Hospital of Changsha，Changsha 410011，China）
Abstract：Objective：Combined with patient population information，laboratory biochemistry examination and other testing items，to investigate the risk factors of acute kidney injury induced by cyclosporin A in the treatment of patients with nephrotic syndrome. Methods：65 patients with nephrotic syndrome were given prednisone 30mg/d，daily morning dress and cyclosporin A 3~5 mg/Kg/d，orally，twice a day. Treatment course lasted for 6 months. Clinical efficacies of patients were observed. According to the diagnostic criteria of AKI clinical practice guide，the patients were divided into AKI group（12 cases）and control group（53 cases）.Analysis of age，serum cholestero，24h urine protein before the treatment of CsA，basal serum creatinine level and CsA blood concentration were independent risk factors for AKI in nephrotic syndrome patients after CsA. Result：There was no significant difference in age，serum cholesterol，24h urine protein before the treatment of CsA between two groups（p>0.05）. There was significant difference in the basal serum creatinine level and blood cyclosporin concentration between two groups（p<0.05）.Conclusions：For the nephrotic syndrome patients treated by cyclosporin，high basal serum creatinine level and blood cyclosporin concentration exceeded the range（>200ng/ml），possibly are the high risk factors of acute kidney injury induced.
Key words：cyclosporin A；nephrotic syndrome；acute kidney injury
环孢素A（Cyclosporin A，CsA）是神经钙蛋白抑制剂（CNI）的代表药物之一。最初是从真菌发酵液中发现的具有免疫抑制活性的代谢产物，它是一种由11个氨基酸组成的环多肽，其作用靶点是钙调磷酸酶[1]，该药于20世纪80年代以来被美国FDA批准应用于临床肾移植，成为当前最重要的免疫抑制剂之一[2]。后续研究发现CsA直接作用于肾脏足细胞，稳定细胞骨架结构，促进足细胞的修复。目前CsA广泛应用于肾病综合征（Nephrotic syndrome，NS）患者中，是激素依赖及激素抵抗型局灶节段性肾小球硬化（Focal segmental glomerulosclerosis，FSGS）和膜性肾病（Membranous nephropathy，MN）的诱导治疗一线用药。但目前已经认识到CsA可引起肾血管收缩物质升高，并降低血管扩张剂的水平，造成肾小球入球动脉收缩，从而引起急性肾损伤[3-4]。临床上NS在CNI治疗后出现急性肾损伤（Acute kidney injury，AKI）的病例并非罕见[5-6]，但国内外均无文献报道CsA治疗后出现AKI的高危因素。本研究试图从临床发现导致CsA发生 AKI的高危因素，并尝试建立NS患者CsA治疗后是否发生AKI的评分预测体系。
1.资料与方法
1.1 病例选择
本次研究将选取2016年10月至2017年10月间，长沙市第一医院肾脏内科收治的符合入选标准的病人。
1.1.1 入选标准：a.年龄14-70岁，性别不限；b.临床表现为肾病综合征；c.肾活检病理诊断原发性FSGS或原发性MN，或未肾活检但临床上诊断为难治性原发性肾病综合症；d.治疗方案为泼尼松联合CsA治疗；e.eGFR≥30ml/min.1.73m2；
1.1.2 排除标准：a.既往曾有AKI、有肾脏病家族史的患者；b.既往肾脏病治疗过程中曾使用他克莫司、环磷酰胺、促红素、五酯胶囊、阿司匹林等药物的患者；c.合并AKI、高血压、糖尿病、冠心病、心律失常、慢性心衰、自身免疫性疾病、泌尿系结石、动静脉血栓栓塞症、肿瘤、病毒性肝炎；d.肾脏病理呈重度慢性化病变；e.3月内发生严重的肺部、皮肤软组织、腹腔、血液、尿路等感染，需要大剂量抗生素治疗；f.不能对治疗方案很好依从的患者；
1.2 治疗方案
口服泼尼松30mg/d，每日早晨顿服，8周后逐渐减量（每2周隔日减5mg），至10mg/隔日维持；同时服用CsA，CsA起始治疗剂量3~5mg/Kg/d，分2次、间隔12h空腹服用。根据CsA血药浓度调整剂量，要求血药浓度谷值维持为100-200ng/ml；
1.3 疗效判断主要指标
a.完全缓解指尿蛋白＜0.15g/24h，血清白蛋白（Alb）＞35g/L，肾功能稳定；b.部分缓解指尿蛋白定量下降超过基础值50%，且≤3.5g/24h，肾功能稳定；c.无效定义为尿蛋白下降小于基础值50%定量，或定量＞3.5g/24h；d.AKI诊断参照AKI临床实践指南的诊断标准；
1.4 研究步骤
a.筛选合格的患者（符合全部入组条件，无排除条件的患者）；b.记录人口学信息；c.体格检查：心率、血压、脉搏、体温、身高、体重，计算体表面积；d.尿液检查：24小时尿蛋白定量、尿沉渣、尿常规；e.血液检查：血液常规、血生化（肝功能、肾功能、电解质）、CsA血药浓度、肾脏B超；f.随访观察：门诊随访时间定为CsA服用2周、1个月、3个月、6个月。记录药物调整方案。
1.5 统计学分析
根据随访结果，将患者分为AKI组和对照组，采用SPSS 17.0统计软件进行统计学处理，定量资料采用t检验，定性资料采用x2检验，等级治疗采用秩和检验法。用逐步多元回归分析年龄、血脂水平、CsA治疗前尿蛋白水平、基础血肌酐水平、CsA血药浓度等是否为NS患者使用CsA后出现AKI的独立危险因素。
2. 结果
2.1 患者一般情况
共收集到符合入选标准的患者65例，男性35例，女性30例；年龄14~66岁；肾活检结果为膜性肾病34例，局灶节段肾小球硬化者17例，未肾活检但临床上诊断为难治性肾病综合症14例；治疗后有12例病人出现AKI。
2.2 两组患者年龄、血脂水平、CsA治疗前尿蛋白水平、基础血肌酐水平、CsA血药浓度的比较 两组患者年龄、血脂水平、CsA治疗前尿蛋白水平比较差异无统计学意义（均p>0.05），两组患者基础血肌酐水平、CsA血药浓度比较差异有统计学意义（均p<0.05），详见表1。
3.讨论
原发性肾病综合症是肾脏内科临床上的常见病及多发病，主要的临床特征为大量蛋白尿（>3.5g/24h）、低蛋白血症（<30g/L）、浮肿及高胆固醇血症[7]。发病机制主要为免疫反应及炎症反应所引起的肾小球发生病理改变。在原发性肾病综合症临床治疗过程中，激素是主要的治疗方法之一，但临床上有一部分难治性肾病综合症患者采用激素治疗无效，尤其在激素依赖及激素抵抗型FSGS和MN患者中，单用激素无效，环孢素A等免疫抑制剂已为一线用药。
环孢素A（CsA）属于环状多肽，主要由多种氨基酸组成，其为常见的细胞免疫抑制剂，是神经钙蛋白抑制剂的代表药物之一，在抑制T淋巴细胞增殖方面效果显著[8，9]。而CsA治疗肾病综合征具有以下双重作用机制。（1）免疫机制：在肾病综合症患者中，T细胞介导的免疫反应是重要的发生机制之一，而CsA可以选择性、可逆性地抑制IL-2和 T淋巴细胞活化；（2）非免疫机制：CsA可能通过对孔径选择性、电荷选择性等的影响、肾小球通透性的改变、促进足突重建等影响肾小球滤过率，可减少蛋白尿的产生，还能一定程度上抑制肾小球系膜细胞的增殖[10]。
本研究通过对65名肾病综合症患者使用环孢素A后血肌酐水平变化的回顾性分析结果显示，12例患者在治疗后出现急性肾损伤（血肌酐升高超过基线值的1.5倍）。通过对AKI组、对照组这两组患者年龄、血脂水平、CsA治疗前尿蛋白水平、基础血肌酐水平、CsA血药浓度比较，发现年龄、血脂水平、CsA治疗前尿蛋白水平差异无统计学意义（均p>0.05），而两组患者基础血肌酐水平、CsA血药浓度比较差异有统计学意义（均p<0.05）。结果提示对于应用环孢素A的肾病综合症患者，基础血肌酐水平过高、CsA血药浓度超过范围（>200ng/ml），可能是发生AKI的高危因素。因此使用CsA时应加强血肌酐水平监测，以便及时采取干预措施来改善患者预后。药物作用的强度与药物在血浆中的浓度成正比，血药浓度维持在适当范围是药物发挥治疗作用的重要条件。环孢素A血药浓度对血肌酐水平有明显影响，随着血药浓度的升高，血肌酐升高发生率升高，肾毒性发生率也提高，因此在用药过程中应密切监测环孢素血药浓度，使其维持在安全有效范围内，尽量减少或避免不良反应的发生。
参考文献：
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论文作者:彭琳,李萌,田俊玮,黄映红
论文发表刊物:《兰大学报（医学版）》2018年2期
论文发表时间:2018/8/10
标签：患者论文; 水平论文; 浓度论文; 肾小球论文; 肌酐论文; 统计学论文; 基础论文; 《兰大学报（医学版）》2018年2期论文;