湖南省长沙市医学院 湖南长沙 410219
作者简介: 文明杰（1993-）,男,长沙医学院14级本科口腔医学3班在读学生。
【摘要】 肿瘤的形成是一个多因素参与并相互作用的复杂过程，新血管形成是肿瘤生长和转移的重要环节，也是肿瘤细胞存活的关键。肿瘤血管在细胞组成、组织结构及功能特点上同正常血管均有不同，其形成过程极其复杂，有许多因子在其中发挥着作用，其中单核细胞化学吸引蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）的表达起着关键作用。不少医学专家在其他肿瘤疾病研究中已经发现，单核细胞化学吸引蛋白-1和肿瘤的血管生成有关，但在口腔鳞状细胞癌中少见报道。本文对单核细胞趋化蛋白-1的作用及特点进行简单分析，着重探讨单核细胞化学吸引蛋白-1表达与肿瘤血管生成的关系，为临床提供一些参考及研究的新方向。
【关键词】口腔鳞癌、单核细胞趋化蛋白-1、肿瘤血管生成
口腔鳞状细胞癌实体肿瘤形成后，进入无血管的浸润前期，肿瘤细胞主要靠周围组织的弥散供给营养，此时肿瘤结节直径一般小于2～3mm。一旦肿瘤直径超过2～3mm，肿瘤组织内开始有新血管生长，肿瘤生长加速，且极易发生浸润和转移。所以，肿瘤血管生成和由此建立的肿瘤微循环是实体瘤持续生长和浸润转移的先决条件，口腔鳞癌的发展速度也主要取决于新生血管。而在口腔鳞癌中，MCP-1的表达明显高于正常口腔黏膜组织；口腔鳞癌中微血管计数也明显高于正常口腔黏膜组织；MCP-1表达与微血管计数呈正相关。这就提示MCP-1与肿瘤血管生成有密切的相关性。MCP-1是化学介质CC家族的成员，拥有对单核细胞、树突细胞、NK细胞、T淋巴细胞的趋化性。MCP-1主要被肿瘤细胞分泌，也可被间质细胞分泌。近期研究结果表明，在浸润的巨噬细胞中可以观察到MCP-1的丰富表达，这也与笔者观点吻合。
1MCP-1分子生物学特性
1.1 MCP-1的蛋白质结构
人类MCP-1包含23个氨基酸组成的信号肽分子的前体蛋白形式分泌，在翻译后加工过程中与信号肽解离后，完整的MCP-1由76个氨基酸残基构成。MCP-1一级结构中的N端氨基酸残基对于受体识别与信号转导是十分重要的。MCP-1单体的二级结构与其他CC类趋化因子十分类似，均含有3个反向平行的口折叠及其上方的1个C端Q螺旋，然而不同的是其N端2-6的氨基酸残基组成的短310螺旋。在三级与四级结构水平，高效液相色谱分析及沉积平衡超速离心与化学交联分析证实，MCP-1与IL-8在生理浓度下几乎均以单体形式存在，而当浓度超过100um时，则以二聚体为主要的存在形式
1.2 MCP-1的基因结构
人类MCP-1基因坐落于17q11．2-12，包含了3个外显子与2个内含子，第1个外显子编码5’端非翻译区及23个氨基酸的信号肽遗传信息及MCP-1蛋白的前2个氨基酸，3～40个氨基酸由第2个外显子编码，第3个外显子编码C端其余36个氨基酸序列及3’端非翻译 区。MCP一1基因5’端上游的增强子中，存在于-128位的TRE元件和-64位的GC box，及一2612位 的NF—kB元件，对于IL-1b，TNF-a，LPS和TPA调控MCP-1基础水平的持续表达具有十分重要的意义。
1.3 MCP-1的细胞来源
人类MCP-1，由包括正常组织细胞、白细胞及许多肿瘤细胞等多种细胞分泌。在正常组织细胞中，MCP-1的主要细胞来源是内皮细胞、成纤维细胞及单核细胞。而在部分肿瘤细胞株中，如口腔鳞状细胞癌、乳腺癌、前列腺癌细胞等均发现存在MCP-1表达。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
2 肿瘤的血管生成
肿瘤血管生成是指从已存在的微血管上芽生出新的毛细血管的过程,是实体肿瘤生长的必备条件。正常人体在生长与发育过程均伴有血管生成 ,此过程对机体是有利的。实体肿瘤内的血管生成在很大程度上受血管生成因子和血管生成抑制因子的调节,当两种因子之间失去平衡,肿瘤血管便从血管前期转入血管期,肿瘤细胞也随之呈指数生长。这种能力是在肿瘤进展过程中突然获得的,有赖于单核细胞趋化蛋白-1，它的产生不但能刺激肿瘤细胞迅速生长，发生分化并转移，它具有很强的促肿瘤新血管的生成作用,当单核细胞趋化蛋白-1被激活时,不仅自身对血管生成有促进作用，而且能可产生和促进肿瘤分泌多种细胞因子，使肿瘤血管增生。
3 MCP-1与肿瘤的血管生成的关系
3.1直接作用于血管，促进血管生成
在口腔鳞状细胞癌中，单核细胞趋化蛋白-1能直接作用于血管内皮细胞膜上的CCR2受体，趋化内皮定向细胞运动，促进血管增生。在鸟绒毛膜尿囊膜试验(CAM)和鼠主动脉萌发试验中，在排除炎症细胞浸润的影响后，单核细胞趋化蛋白-1仍然促进血管形成。最近报道，MCP-1还趋化血管平滑肌细胞和间质细胞向内皮细胞运动，在TGF—B促进血管生成中起到中介作用。
3.2趋化和激活单核细胞，促进血管出芽生长
单核细胞化学吸引蛋白质1(MCP-1),它是一种强有力的能够趋化和激活单核细胞的细胞因子。在此种细胞因子的趋化下,单核细胞从血液中游离出来,边集或聚集,此时单核细胞可能释放了某种能够破坏EC之间连接和可降解基底膜的物质,或是bFGF刺激血管内皮细胞产生了纤维蛋白溶酶激活剂(Plasminogen activator)和纤维蛋白溶酶,使内皮细胞之间的距离增大,血管基底膜降解消失,而使bFGF阳性的单核细胞进入血管内皮细胞内,并突破血管基底膜,使血管呈出芽生长。
3.3MCP-1趋化TAM进入肿瘤，间接刺激血管生成
MCP-1通过使肿瘤内浸润的巨噬细胞，即所谓肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages，TAMs）聚集和迁徙，分泌VEGF、TGF—J3等血管生成因子和 EI，R+CXC类趋化因子，而发挥间接的血管生成作用，尤其是VEGF，已经证实在口腔鳞癌中是一个重要的促血管生长因子，而且与口腔鳞癌发生淋巴结转移有关。TAMs是肿瘤间质的一个主要成分，在口腔鳞癌的生长和转移中起着重要作用。TAMs浸润进入肿瘤被许多细胞素和化学介质调节，而MCP-1就是主要的调节剂。
4 讨论
综上所述，单核细胞化学吸引蛋白-1的表达在口腔鳞状细胞癌中，对肿瘤生长和血液供应都起到相当重要的作用。由于单核细胞化学吸引蛋白-1的表达，使得肿瘤血管新生，癌细胞生长加速，增大了转移和浸润的可能。当然，肿瘤内的血管生成是受多种因素调节的,各因素之间的关系是复杂的,它们在肿瘤血管生成过程中的协同作用以及血管内皮细胞表达MCP-1是否增强尚有待进一步研究。然而,单核细胞在肿瘤血管生成的复杂过程中所承担的作用是不可否认的。
参考文献：
[1]冯红超，宋宇峰.口腔鳞癌中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和血管生成与淋巴结转移的关系.临床口腔医学杂志，2003，19（3）：135-137
[2]冯红超，宋宇峰，温玉明.口腔鳞癌中VEGF表达和肿瘤相关巨噬细胞在血管生?作用中相互作用的初步研究.中国肿瘤临床，2004，31（8）：435-438
[3]冯红超，宋宇峰，温玉明.口腔癌组织中血管内皮生长因子-C在肿瘤血管巨噬细胞内的表达及与淋巴结转移的关系.癌症，2004，23（3）：278-281
[4] 孙乐刚,刘玲,冯红超等.血管细胞粘附分子-1在口腔鳞状细胞癌中的表达及其与血管生成的关系[J].现代口腔医学杂志,2007,21(3):267-270.
[5]徐海涛,张庆广.VEGF及其受体KDR在肿瘤血管生成中的作用[J].滨州医学院学报,2010,33(2):131-133.
[6]张哲,王艳红.单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1/CCL2)与肿瘤关系的研究进展[J]. 中国临床医学,2008,15(5):735-737.
论文作者:文明杰 孙海友
论文发表刊物:《医师在线》2016年12月上第23期
论文发表时间:2017/3/17
标签：血管论文; 肿瘤论文; 细胞论文; 口腔论文; 蛋白论文; 内皮论文; 生长论文; 《医师在线》2016年12月上第23期论文;