1、作者简介：郭宁（男，1981~），硕士研究生，主治医师。主要研究方向慢性心力衰竭的中西医结合治疗及冠心病介入治疗。
2、通信作者： 谭秋波，女，心血管内科主任医师，擅长高血压病，难治性心力衰竭及严重心律失常的诊治
苏州市科技局指导性项目 项目编号：SYSD2014157
【摘要】目的探讨冠心病慢性心力衰竭中医证型与亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR） C677T基因多态性、N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）、同型半胱氨酸（Hcy）水平及心功能的关系，为临床辨证提供客观化依据。方法选择冠心病并发慢性心力衰竭住院患者103例，依据NYHA 分级标准进行心功能分级，中医证型辩证分为心肺气虚证、气阴两虚证、气虚血瘀证、阳虚水停证、痰热壅肺证、寒痰阻肺证6型。分别检测NT-proBNP、Hcy及测序MTHFR C677T基因。结果各中医证型组中NT-proBNP、Hcy水平依次升高的顺序为：气阴两虚证、寒痰阻肺证、热痰壅肺症、气虚血瘀证、心肺气虚证、阳虚水停证，心功能等级阶次升高；CC型基因多分布于气阴两虚证、痰热壅肺证，TT型基因多分布于心肺气虚证、阳虚水停证。心功能2级以气阴两虚证为主；心功能3级以痰热壅肺症、寒痰阻肺证为主；心功能4级以心肺气虚证、阳虚水停证为主。结论中医辨证分型与NT-proBNP、Hcy及心功能分级密切相关，MTHFR C677T基因多态性与中医辨证分型可能具有相关性。NT-proBNP、Hcy水平及心功能分级可用于评估慢性心力衰竭患者病情及预后，可作为慢性心力衰竭辩证分型的客观化依据。
【关键词】冠心病，慢性心力衰竭，中医证型，MTHFR C677T基因多态性，N末端B型利钠肽前体，同型半胱氨酸
【中图分类号】R823【文献标识码】A【文章编号】1001-5213(2016)08-0030-03
Researching about the correlation between TCM Syndrome of Coronary heart disease patients with Chronic heart failure and MTHFR C677T polymorphism, NT-proBNP, Hcy, cardiac function.
Abstract
Objective: To investigate the correlation between traditional Chinese medicine(TCM)Syndrome of Chronic heart failure and MTHFR C677T polymorphism, N-terminal pro-B-type natriuretic peptide precurso(NT-proBNP), Homocysteine(Hcy),cardiac function, for providing objective basis for clinical diagnosis.Methods: 103 cases of hospitalized Coronary heart disease patients with Chronic heart failure, were selected. They were graded according to the classification standard of NYHA. Their traditional Chinese medicine(TCM) syndromes included Heart-Lung-Qi deficiency syndrome, Qi-Yin deficiency syndrome, Qi deficiency and Blood stasis syndrome, Yang deficiency and Water stagnation syndrome,Lung Phlegm Heat Syndrome,Cold Phlegm in Lung Syndrome.The NT-proBNP, Hcy and MTHFR C677T gene were detected respectively. Results:The subsequence of NT-proBNP, Hcy level in different TCM syndrome group which from low to high was Qi-Yin deficiency syndrome,Cold Phlegm in Lung Syndrome,Lung Phlegm Heat Syndrome,Qi deficiency and Blood stasis syndrome,Heart-Lung-Qi deficiency syndrome,Yang deficiency and Water stagnation syndrome. The cardiac function class was increasing gradually. Patients with CC genotype multi distributed in Qi-Yin deficiency syndrome,Lung Phlegm Heat Syndrome.and TT genotype multi distributed in Heart-Lung-Qi deficiency syndrome,Yang deficiency and Water stagnation syndrome.Qi-Yin deficiency syndrome in patients with cardiac function Ⅱ were in majority.Lung Phlegm Heat Syndrome,Cold Phlegm in Lung Syndrome in patients with cardiac function Ⅲ were in majority.Heart-Lung-Qi deficiency syndrome,Yang deficiency and Water stagnation syndrome in patients with cardiac function Ⅳwere in majority.Conclusion: The TCM syndrome was closely correlate with NT-proBNP，Hcy and cardiac function.MTHFR C677T polymorphism was possiblely associated with TCM syndrome. NT-proBNP ,Hcy and cardiac function classification can be used to evaluate disease condition and prognosis of Coronary heart disease patients with chronic heart failure,which can be used as the objective basis of TCM syndrome.
Keywords: Coronary heart disease,Chronic heart failure,TCM syndrome,MTHFR C677T polymorphism,NT-proBNP,Hcy
有关慢性心力衰竭（CHF）中医辩证客观化的研究主要集中在N末端B型利钠肽前体（NT-proBNP）、脑钠肽（BNP）、左室射血分数（LVEF值）、心功能分级等方面，现有的相关文献报道表明心功能分级、NT-proBNP水平、左室射血分数等指标与中医证型具有相关关系，遗传学角度有关慢性心力衰竭中医证型客观化研究主要集中在ACE基因多态性方面[1]，然而中医证候具有明显的整体性，每个证候涉及多个器官或多个系统的病理改变，因此必然涉及多层次和多方面的物质基础。而某种客观指标具有明显的专一性与客观性，体现不出证的整体性和系统性，不能反应中医证候的本质。现代医学与中医学关于慢性心力衰竭的病因病机及疾病发展的认识有异曲同工之处，现代医学认为慢性心力衰竭由多种病因引起的心脏结构和功能的变化，而冠心病为常见基础疾病；中医学认为慢性心力衰竭乃心气、心阳虚衰，日渐成损，病机复杂多变，症候虚实夹杂。李彬等[2]研究认为以证候要素辨证论治慢性心力衰竭可以改善中医症状，提高慢性心力衰竭患者的生存质量。通过对慢性心力衰竭的中医证型及其各要素的客观化研究，探索中医证型与现代临床指标之间的潜在联系，提高中医辨证的客观性、准确性及可操作性，我们期望通过研究慢性心力衰竭不同证型间内源性代谢物的内在变化规律及其与心功能、MTHFR C677T基因多态性分布相关性，多角度为慢性心力衰竭中医证型辩证分型提供更可靠、更有说服力的客观证据。
1资料与方法
1.1一般资料 选择2014年5月至2015年6月我院住院患者共103例。其中男性53例，女性50例，年龄49岁-94岁，平均77.32±9.34岁。基础心脏病为冠心病。合并高血压病95例，合并糖尿病48例，合并高脂血症37例。在年龄、性别、基础心脏病、合并症方面无统计学差异（P>0.05）。
1.2诊断标准 慢性心力衰竭诊断参考《慢性心力衰竭诊断治疗指南》[3]标准，主要标准：阵发性夜间呼吸困难或端坐呼吸，颈静脉怒张，肺部罗音，心脏扩大，第三心音奔马律，肝颈静脉反流征阳性；次要标准： 踝部水肿，夜间咳嗽，活动后呼吸困难，肝肿大，胸腔积液，治疗5天以上时间，体重减轻>4.5kg，同时存在2个主项或1个主项加2个次项。超声心动图：①收缩功能：以收缩末及舒张末的容量差计算射血分数（EF值），EF值<50%。②舒张功能：采用多普勒超声心动图二尖瓣血流频谱间接测定心室舒张功能，E/A比值小于1.0。NT-proBNP>450pg/ml。
美国纽约心脏病协会心功能分级标准，心功能分级：Ⅰ级：患者患有心脏病，但活动量不受限制，平时一般活动不引起疲乏、心悸、呼吸困难或心绞痛；Ⅱ级：心脏病患者的体力活动受到轻度的限制，休息时无自觉症状，但一般体力活动下可出现疲乏、心悸、呼吸困难或心绞痛；Ⅲ级：心脏病患者体力活动明显受限，小于平时一般活动即引起上述的症状；Ⅳ级：心脏病患者不能从事任何体力活动，休息状态下出现心衰的症状，体力活动后加重。
冠心病诊断标准参考第7版《内科学》，纳入标准：明确的陈旧性心肌梗死；冠状动脉造影发现有≥70%的冠状动脉狭窄；典型的心绞痛者排除主动脉瓣病变。
1.3中医证型诊断标准依据《中医内科常见病诊疗指南》[4]，分为心肺气虚证、气阴两虚证、气虚血瘀证、阳虚水停证、痰热壅肺证、寒痰阻肺证6型，伴随疾病不进入中医症候诊断。①心肺气虚证 证候：以气短喘促、心悸咳嗽为主症，可兼见胸闷乏力、动则加剧，面色灰青等，舌淡，苔薄白，脉沉弱。②气阴两虚证 证候：以心悸气短、五心烦热为主症，可兼见失眠多梦、目眩乏力、口干舌燥等，舌红，苔少或无苔，脉细数。③气虚血瘀证 证候：以心悸怔忡、胸胁作痛、状若针刺、浮肿尿少为主证，可兼见腹胀痞满、口唇紫绀等症，舌质暗紫或有瘀点、瘀斑，脉涩或结代。④阳虚水停证 证候：以怔忡喘促、尿少浮肿为主症，可兼见恶寒肢冷、或夜尿频数、神志恍惚、面色苍白等症，舌淡，苔薄白滑，脉沉细。⑤热痰壅肺证 证候：以心悸咳喘、发热口渴、咳痰粘稠为主症，或兼见神昏谵语，舌红，苔黄，脉滑数。⑥寒痰阻肺证 证候：以心悸咳喘、尿少浮肿、痰多质稀或泡沫样痰为主症，舌淡暗，苔白滑，脉弦滑。
1.4纳入标准：诊断符合《慢性心力衰竭诊断治疗指南》且基础心脏病为冠心病的患者；NYHA分级为Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级者；年龄大于18周岁且知情同意。
1.5排除标准：除外合并急性心肌梗死或心源性休克者；终末期肾脏病并发心力衰竭者；妊娠期并发心力衰竭患者；严重肝功能不全者；严重精神疾病患者。
1.6研究方法 采用全自动化学发光免疫分析法检测NT-proBNP；酶联免疫吸附法（ELISA）检测Hcy；MTHFR C677T基因采用PCR+测序方法检测。入组病例中医辨证分型由两名主治中医师以上职称医师依据《中医内科常见病诊疗指南》完成，对于辨证分型有争议的病例，申请院内中医内科专家会诊决定。
1.7统计学处理 运用SPSS19.0对所测得数据进行分析，计数资料以例和百分率表示，采用χ2检验；计量资料以均值±标准差表示，经方差齐性检验采用单向方差分析，方差不齐采用Kruskal-wallis检验；相关性分析采用Spearman相关性分析。
2 结果 本研究共入选符合纳入标准的病例103例，依据NYHA分级分布如下：心功能2级者33例，心功能3级者35例，心功能2级者35例；依据中医证型分布如下：气阴两虚证16例，寒痰阻肺证24例，痰热壅肺证18例，气虚血瘀证12例，心肺气虚证 17例，阳虚水停证16例。
2.1 不同中医证型CHF患者 NT-proBNP、Hcy水平比较及MTHFR C677T基因多态性分布
3 讨论
本研究发现冠心病慢性心力衰竭中医辨证分型与NT-proBNP、Hcy及心功能分级密切相关，MTHFR C677T基因多态性与中医辨证分型可能具有相关性。NT-proBNP、Hcy水平及心功能分级可用于评估慢性心力衰竭患者病情及预后，可作为慢性心力衰竭辩证分型的客观化依据。
冠心病慢性心力衰竭患者中医证型与NT-proBNP、Hcy水平具有一定相关性，各证型间NT-proBNP、Hcy水平逐渐升高的中医证型顺序为：气阴两虚证<寒痰阻肺证<热痰壅肺症<气虚血瘀证<心肺气虚证<阳虚水停证。脑钠肽（BNP)主要由心室心肌细胞分泌，当心室负荷过重、心室壁张力增加或心脏扩大时，心肌细胞内存贮的NT-proBNP即被释放并分解为有活性的BNP。同型半胱氨酸是一种含巯基的氨基酸，可损伤血管内皮细胞，也可直接诱导血管平滑肌细胞增殖，损伤动脉血管内皮；同时高浓度的Hcy可使血管平滑肌细胞内的Ca2+聚集，影响钙的稳态，导致肌球蛋白和肌钙蛋白脱藕联障碍，心肌张力增高，导致心力衰竭。Hcy随着心力衰竭的好转而降低，与心力衰竭的预后有关[5]，是慢性重度心力衰竭患者发生死亡的独立预测因素[6]。现有研究表明中医辨证与NT-proBNP[7]、Hcy及胱抑素C[8]等具有相关性，温学红等[9]研究表明LVEF减低的心衰组患者NT-proBNP水平：气阴两虚组<气虚血瘀组<阳虚水停组，Hcy水平：阳虚水停组高于气阴两虚组和气虚血瘀组。这与中医有关心力衰竭的病因病机认识相符，中医认为心气、心阳日渐虚衰，气虚血行无力，阳虚无以温通经脉，使病机变化由气阴两虚逐渐发展为气虚血瘀，再到阳虚水停，末期出现心阳虚脱。
不同心功能等级CHF患者的心功能等级随着NT-proBNP、Hcy水平升高阶次增加，并且与中医证型相关，心功能等级分级阶次增加中医证型由轻到重，心功能2级以气阴两虚证为主；心功能3级以热痰壅肺症、寒痰阻肺证为主；心功能4级以心肺气虚证、阳虚水停证为主。根据不同心功能分级进行的调查研究，能够基本反应冠心病慢性心力衰竭患者随着心功能的变化其证候特点的演变规律，同时随着心功能的变化，冠心病慢性心力衰竭患者的证素分布也相应地变动[10]。心功能分级、NT-proBNP水平等指标与中医证型具有相关关系，在一定程度上可以作为心力衰竭的中医客观化指标[11]。
本研究提示MTHFR C677T基因多态性分布与心功能分级具有相关性，心功能2级患者MTHFR C677T基因以CC型基因为主，心功能3、4级患者以TT型基因为主；心功能等级较高的患者NT-proBNP、Hcy水平较高，中医证型变化由轻到重，不同中医证型患者的分布呈明显不均衡。同时不同心功能等级下的中医证型与MTHFR C677T基因多态性分布有相关性。可能与MTHFR基因多态性导致同型半胱氨酸代谢异常引起高同型半胱氨酸血症有关。冠心病是慢性心力衰竭的最常见基础疾病，研究表明血清Hcy水平及MTHFR C677T位点的基因型与冠心病有良好相关性[12]，MTHFR基因突变与Hcy含量相关，TT纯合因子血浆Hcy水平最高，可能是诱发冠心病的独立危险因素[13]，同时高同型半胱氨酸血症是心力衰竭及冠心病的危险因素[14]。
本研究发现MTHFR C677T 基因CC型多分布于气阴两虚证、热痰壅肺证，TT型基因多分布于心肺气虚证、阳虚水停证，提示MTHFR C677T基因多态性分布与冠心病慢性心力衰竭患者中医证型可能具有相关性。由于本研究样本量偏少，且有关MTHFR C677T基因多态性与心力衰竭及中医证型相关性研究较少，因此慢性心力衰竭中医证型与MTHFR C677T基因多态性相关性需进一步的大样本研究。
参考文献
[1]王恒和，张妍，王贤良等，慢性心力衰竭中医证候客观化研究进展[J].长春中医药大学学报，2013,29(4):356-358
[2]李彬,陈静,赵慧辉,等. 依据证候要素辨证组方治疗慢性心力衰竭的疗效观察[J]世界中医药 2015,10(9):1328-1331,1336
[3] 中华医学会心血管病学分会.慢性心力衰竭诊断治疗指南[J].中华心血管病杂志, 2007, 35:1076-1095
[4] 中华中医药学会.中医内科常见疾病诊疗指南（西医疾病部分）[M].北京:中国中医药出版社,2008:50-54
[5]贾如意，赵洁，柳翠霞,等. 高同型半胱氨酸血症与冠心病心力衰竭的相关性[J].中国动脉硬化杂志.2009(04) :301-304
[6]冯玉萍，冯玉亭.血浆同型半胱氨酸水平与慢性重度心力衰竭患者预后的关系[J].中国医学创新.2013,10(32):141-142
[7]范倩,杨承芝,鲁卫星,等.老年慢性心衰证候分型与NT-proBNP相关性的临床研究[J].世界中医药,2012,7(4):293-295．
[8]蔡宏文,李洋威,吕淑敏,等.慢性心力衰竭中医辨证分型与血清胱抑素Ｃ及同型半胱氨酸的相关性研究[J].中国中西医结合急救杂志,2014,16(5):386-388.
[9]温学红,闫卫利,马明坤,等.不同中医证型心力衰竭患者左心室射血分数与NT-proBNP、Hcy、D-D的关系[J].天津医药,2015,43(6):624-627
[10]罗良涛，赵慧辉，王娟，等.中医医院冠心病慢性心力衰竭患者中医证候要素分布特点分析[J]. 北京中医药大学学报,2014,37(2):130-134
[11]张蕾,董耀荣,吴美平.慢性心力衰竭中医证型与NT-proBNP及心功能指标的相关性分析[J]. 辽宁中医杂志,2012,39(11):2211-2213
[12] 陈怡粤,余小平.亚甲基四氢叶酸还原酶基因677C/T多态性及血清同型半胱氨酸水平与冠心病相关性研究[J].现代诊断与治疗,2015,25(16):3734-3735
[13]陈芷菱,周炯峰.亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性及血清同型半胱氨酸水平与冠心病的相关性研究[J]. 临床和实验医学杂志,2015,14(20):1673-1676
[14]李莉,肖童.高同型半胱氨酸血症与冠心病心力衰竭关联分析[J].中国继续医学教育,2015,(24):101-102
论文作者:郭宁黄晨蓉谭秋波*张胜高倪志军李恒陈芳
论文发表刊物:《中国医院药学杂志》2016年8月
论文发表时间:2016/10/21
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