系统生物学的方法论之争，本文主要内容关键词为：方法论论文,之争论文,生物学论文,系统论文，此文献不代表本站观点，内容供学术参考，文章仅供参考阅读下载。
中图分类号：N0 文献标识码：A DOI：10.15994/j.1000～0763.2015.05.019 源自博物学的生物学，在经历了实验生物学、分子生物学及进化生物学阶段，进入了系统生物学(Systems Biology)时代[1]。一般而言，人们将研究生物系统组成成分的构成与相互关系的结构、动态与发生，以系统论和实验、计算方法整合研究为特征的生物学称之为系统生物学[2]。当人们意识到分子生物学毕竟不能根本解释生物作为整体的功能机制问题之后，具备系统哲学思想的系统生物学于是逐步成为生物学历史发展的选择。然而，系统生物学作为系统科学在自然科学领域中的重要组成部分和生物学领域取代分子生物学的新范式，亟待建构其方法论。早在20世纪70年代～80年代，一批具有科学技术哲学觉悟的医学家和生物学家就已经开始着手酝酿、研讨系统生物学的方法论问题。他们清醒地意识到应该寻求科学哲学的帮助。这不仅因为解决方法论的问题是科学哲学所擅长的，而且，系统生物学作为一个学科群的互动合作，在分子生物学所代表的还原论的哲学基础薄弱的情况下，这个层面也十分需要科学哲学的参与。至此，科学哲学方法论的研究成为系统生物学哲学建构中最重要和最前沿的部分。然而，系统生物学在抨击分子生物学缺陷的同时，发现自己同时陷入了另一个困境，即应该如何展开研究和建构模型的问题。我们知道系统生物学的研究方向是根据深入理解生物体的功能属性与行为是如何以各部分的互动而逐步形成的[3]。这不仅表现为系统生物学的哲学来源的历史和流派的复杂性，还表现为不同阶段科学方法论彼此之间的混战，以及研究方向不同所造成的分歧。系统生物学方法论困境的根源具体出自哪里?体现在哪些方面和问题?目前有哪些进展和启示?这一系列问题有必要进行哲学总结和分析。 一、困境的根源和现状 方法论是一门科学的基础。俄国生理学家巴甫洛夫曾指出：“初期研究的障碍，乃在于缺乏研究方法。”[4]因此，新兴学科往往会在方法论方面遇到挑战，这是科学集体进入系统和复杂科学体系所带来的后果。系统生物学哲学尤其具有这种显著特点。那么，导致困境的根源及其具体表现在哪些方面呢? 1.历史根源 如果要认真分析系统生物学方法论的当前困境，我们就一定要对其根源做一个总结。首先是目标的艰巨性。很明显，系统生物学方法论研究最终不能脱离生物的本体论空谈。作为解释生物内涵这样的涉及哲学核心和原始的形而上学的任务，它的难度可想而知。同时，因为科学哲学界自上个世纪80年代就开始逐步普遍采取回避什么究竟才是科学问题的策略。这种研究态度也给研究造成了重要障碍。其次是系统哲学理论源头的多重性。由于系统哲学主要分别始于古希腊的亚里士多德思想、中国的《易经》思想、十八世纪晚期生理学之父克劳德(Claude Bernard)提出的体内恒定理论、上世纪50年代的诺伯特(Nobert Wiener)提出的控制论和贝塔朗菲(Ludwig Von Bertalanffy)的一般系统理论等[5]，多种历史背景的系统哲学理论导致的矛盾冲突构成了隐患的另一种原因。第三，在过去的40年间，尽管大家已经十分明确，系统生物学可以继承整体论的思想和分子生物学方面成功的机械论思想，但是，需要承认的是，系统生物学仍处于艰难的进展状态，这很大程度上是源于科学技术哲学领域还没有给出一系列开创性意义上的建设性意见。最后，系统科学学科群带来的方法论的驳杂和冲突也是导致困境的另一根源。难得的是，以2007年的《系统生物学哲学基础》(Systems Biology：Philosophical Foundations)一书的出版为标志，系统生物学哲学迈出了步履蹒跚而意义重大的一步。它所反映的系统生物学哲学的研讨总是深入和开放的，其富有成果和启发性的进展已经并正在起着积极的重要作用。 2.近期科学哲学基础的问题 除了历史根源的隐患，近期的系统生物学哲学基础也存在着严重的问题。作为系统生物学和生物哲学的交叉产物，其方法论思想的哲学基础最主要来自两个方面。一方面是分别崛起于20世纪30年代和50年代的生物化学和分子生物学的还原论基础。由于两个学科在各自领域取得的惊人成功，还原论在生物化学学家和分子生物学家那里几乎没有产生任何异议。另一方面是最近40年来开始逐渐形成规模的生物哲学基础。生物哲学家们主要研究生物的自主性、进化生物学哲学和分子(功能)生物学哲学。我们通常希望可以完成两者的互补结合，因为这样或者可以帮助解决现有的生物哲学家没能解释的生命和非生命的本质区别的意义深远的问题。而通过一般的常识可以明确的是，就像一群乌合之众和一堆砖头、泥沙和建材是不能称之为合格的军队和高楼大厦，简单地拼接两种哲学基础，并不能得出令人满意的新一代生物学方法论。因此，我们需清醒地认识到，一种方法论的哲学基础是否合格，还是要看其对于学科具体问题的解决水平。可是如何才能逐步达成这个目标呢?这就要看对重大论战的诠释在多大程度上可以得到诸方的共识。 3.论战所集中的主要方面 系统生物学方法论究竟要关注和解决哪些基本问题呢?因为，我们知道这些问题通常也是系统生物学方法论论争所集中的领域。一般而言，哲学往往以实在、宗教、知识、自我、心灵与身体、自由、伦理学、正义八个哲学核心议题为主要研究方向[6]。而科学哲学(Philosophy of Science)则以科学活动本身和科学理论为研究对象，主要探讨科学的本质、科学知识的获得和检验、科学的逻辑结构等有关科学认识论和科学方法论方面的基本问题[7]。系统生物学哲学作为一门科学哲学，必然更多地把讨论集中在哲学的实在(本体论)、知识和自我方面。因此，我们知道系统生物学哲学主要从事科学的认识论和方法论的研究。系统生物学方法论的基本问题则集中在如下几个方面：还原论和整体论的作用和意义；采取何种方法学和如何进行研究和理论建模；不同类型的解释方案(合一型解释和因果关系/机械型解释)[8]，[9]；机械论机制[10]；体外实验重构/计算机仿真建模[11]；生命的本质问题[12]。 二、两类方法论的尝试 系统生物学研究内容和特点与以往的自然科学不同，它涉及诸多学科的综合运用。其多线性进路的研究的方法论则主要体现在如何从系统角度收集、分析相关数据以得出目的性结果方面。今天的系统生物学方法论的论战可能是科学哲学领域涉及最多层面的科学方法论论战之一。这包括经典的科学方法论、复杂科学方法论、系统科学方法论、还原科学方法论和计算机模拟方法论等内容。目前系统生物学方法论主要分为研究中的方法论和建模中的方法论两类。由于其起源背景的复杂性和诸多学科群的协作性差等原因，这要求我们具体探寻这些方法论彼此间存在哪些分歧和冲突。因为对一个正处于前沿的学科来说，其研究方法将直接影响到其科学哲学方法论的组成。 1.分子生物学和新系统生物学的努力 我们先来讨论研究中的方法论。总的来说，这是一种具有还原论思想背景的研究进路，也被称作自下而上的方法论。其具体表现为两个领域：分子生物学和新系统生物学。 (1)分子生物学的尝试 科学哲学界普遍认为，一个学科的革命不可能完全忽略掉原来范式的基础，而且从目前的进展来看，分子生物学仍然是一种公认且实用的方法，这也符合系统生物学哲学的实用主义要求。于是，部分分子生物学家认为，通过他们以往30多年不断进展的实验室研究经验，已经找到了一种方法论来继续进行系统生物学的研究。他们在代谢控制分析理论的支持下，对人体、动物、灌注器官和微生物进行流量和代谢产物的非入侵性的磁共振(MRS)分光光度的测量[13]。这种方法论的优点是不仅代谢控制分析所需要的参数可以通过这类实验获得，并且还可以评估更高水平的功能和相关组分分子的物理性质。 具体来说，由代谢控制分析(MCA)理论所支持的核磁共振方法(MRS)能够有效地测评体内代谢物的波谱信号，如葡萄糖、ATP、谷氨酸、谷氨酰胺等小分子物质及部分大分子物质。通过分析这类代谢物的质子或[13]C的自然丰度信号，科学家可以确定其浓度。依靠特征NMR谱评定手段，MRI方法也可以定位特定的身体区域里代谢物的浓度。事实上，从分析组成型酶体外特征的角度，这些得出的参数不仅可以描述体内通量的控制，还能反映这些酶的效应和代谢物浓度的体内通量[14]。这是一个很明显的进步。所以，很多分子生物学家们乐观地意识到，MAC实际上提供了一种关联组成酶特性与代谢途径体内特征的进路，并且，从更高的复杂程度的代谢水平来理解分子生物学似乎也在变为可能。因为在解决实际问题上，分子生物学家们的方法论对于如何解释糖尿病的机制也给出了比较满意的回答。一切似乎正在朝着十分光明的方向前进。然而，面对复杂科学方法论者的质疑，分子生物学家们还是不得不承认在面对更加复杂的系统功能方面，因为做不到对更大量、更复杂数据进行搜集和整理，由此导致的工作价值急剧降低，如在新陈代谢层面上的解释。 (2)新系统生物学(NSB)方法论的得失 至此，我们意识到在生物的复杂系统中，以现有的分子生物学技术水平可以提供和使用的一些可靠数据，但遗憾的是，就总体而言，这个进路仍是受限的。人们必须寻求另外一种解决办法。于是就产生了通过不可靠的数据来构建可靠的研究模型的进路。此种位于多种学科交汇之处并用以分析网络动态行为的方法，被称为新系统生物学(NSB)([15]，p.77)。发育和进化的观点成为此方法论的重要范式。我们知道，对系统的标准而言，具备发育和进化的特点是必须的，比如，演进、遗传和环境鲁棒性。另一方面，它们的组成部分也要具备内生固有性。内生固有性反映的是进化中的系统一旦在早期形成某种自己的表达属性，即产生保持延续的倾向，并对与其相异的表达发生拮抗的特性[16]。近年来，内生固有性也被广泛应用于遗传进化、物种发展史和认知心理学等领域。以上进路具有广泛普遍性和说服力，尤其在数量级别极高的复杂生物系统的分析处理中具有帮助作用。 然而，事实上，前面所提的自下而上的两种方法论都在遇到来自自身缺陷的挑战。分子生物学和生物化学家们为他们目前的方法中的不准确性[17]、不能处理涌现现象[18]、不可简化性[19]、无力性、模糊性、无法进行实验[20]和缺乏可分析性等问题而感到无能为力。另一方面，无论分子生物学方法论者和新系统生物学方法论者都始终不能忽略的来自反归纳主义的深层问题的威胁。因为分子生物学、发育和进化的观点本质上说仍然从属于归纳主义的方法论。它们同时具有归纳主义存在的三大缺陷[21]：第一，不可观测。第二，不精确。第三，不可归纳。由于还原论方法论的观点受到了自身局限、复杂科学和传统哲学的三重攻击，人们不得不考虑换一个角度来解决系统生物学方法论的问题。 2.建模中的问题 在意识到从下而上的自微观推向宏观的办法的局限以后，系统生物学哲学家们又展开了从上而下的建模方法论尝试，而建模中的方法论问题正是问题的焦点。 (1)机械论的意见 由于系统生物学必须从细胞的分子组成及其组成分子间相互作用的层面来诠释细胞的系统属性，因此部分系统生物学家认为，机械论或许能够提供一种实用和熟悉的研究手段。机械论方法论试图把细胞当作更加精密和复杂的组织来进行重新定义和动态解释。机械论方法论在埃希氏菌属(Escherichia Coli)二次生长的调节机制以及乳糖操纵子的作用机制这两个相对简单的案例中证明了其作用[22]。另外，在描述突现属性(Emergent Properties，又译涌现属性)方面，机械论的解释也具有一定的优势[23]。 机械论解释为系统生物学提供了一个很实在的进路。但是，因为众所周知的原因，机械论能够解决的问题对于一个复杂系统微乎其微，而且即便是对机械论解释具有优势的功能生物学的一些案例，也不能完全做到完全符合其标准的模式。另一方面，从形而上学的角度，机械论观点也很难满足全部哲学层面的要求。 (2)定性和因果模型的可行性 那么，定性和因果的模型是否可用呢?尽管系统生物学的模型不能只包含定性元素，而且定性的因果模型和基于方程的定量模型之间的差异很大，可是其折中之道可能会产生常规思维以外的效果。这是科研工作中经常出现的。有两个案例或者可以说明这一点。第一个例子是论证电生理动作电位产生的Hodgkin-Huxley模型(缩写为H-H模型)。[24]第二个是阐明线虫趋化性现象的Ferrée-Lockery模型(缩写为F-L模型)[25]。其优势在于这是一种能够综合采取生物物理化学等计算理论又能利用系统理论的方法论。很明显，定性的方法必然会受到经典科学主义者的攻击。原因之一是，尽管这两个案例来自神经解剖学，但是其理论支持并不充分。原因之二是，我们发现这两个经典案例中所运用的生物物理学和体现精确计算的物理理论仍与纯粹的物理学具有很大的差异。因此，要获取经典科学方法论的支持和兼容，这个进路仍有很长的路要走。 (3)综合模型的构想 系统生物学如何才能建立一套普遍能被接受的系统性模型呢?如果我们要建构这样的模型，首先想到的是先把生物体系统进行简化。数学微分建模在物理和工科领域有成功表现，但这种进路欠缺精确性。为了给细胞内和细胞间作用的过程复杂性建模，罗伯·罗森(Rober Rosen)提出了一个有说服力的理论及建模程序，并概括了解析模型和综合模型。他认为，由于建模系统中的不确定性，导致所有目前的模型理论上都存在难以避免的缺陷[26]。所以，系统生物学模型应该是一种综合性的模型[27]。显然，这一方法论目前仍只能处于理论层面，因为这里面需要的工作量无法保守估计。另一方面，不确定原理支持者也指出，随着一个系统的复杂级别的不断提升，对其抽象性描述的能力必然减弱。所以，人们还需要讨论混合系统中动力学建模和观察值集合的可能性，以确保该理论的进一步完善。 (4)数据和模型的融合性 综合模型论仍在继续讨论中，同时，我们还要考虑缺乏模型的数据与缺乏数据的模型两者的融合问题。大家都知道，系统生物学所依赖的组学(分子生物学中，组学(Omics)主要包括基因组学(Genomics)、蛋白组学(Proteinomics)、代谢组学(Metabolomics)、转录组学(Transcriptomics)、脂类组学(Lipidomics)、免疫组学(Immunomics)、糖组学(Glycomics)和RNA组学(Rnomics)学等)的庞大数据缺少解释模型[28]。系统生物学家考虑采用在这些数据库上增加两种动态视角模型，即自下而上和自上而下[29]。以代谢和信号转导通路主导自下而上的进路；以生物控制论和系统理论主导自上而下进路。由此，进路方面似乎开始变得具体起来，由通路模型、生物控制论和组学共同组成的模型系统。尽管这是一个方法论上的显著进步，但其仍在不同程度上存在缺乏数据和解释建模的问题([15]，pp.157～158)。其中最为关键的是，尽管自组织概念最先从生物学领域提出，进而推广到整个复杂科学中，但是，人们对究竟什么是生物的自组织仍然处于一种模糊的认识。显然，我们要重新回到一个共识前面来，即任何学科的方法论都不能缺少认识论的支持。然而，究竟什么才是生命呢?是哪些最重要的特征使得生命和非生命明确区分开来?尽管通路模型、生物控制论和组学三位一体的模型系统是迄今认可度最为显著的系统生物学方法论，但是，生命的认识论问题始终是不能回避的。因此，这也构成了此类探索的最大缺陷。 三、研讨和前景 回顾系统生物学方法论的建构历史，我们发现早期系统生物学的处境艰难基本上来自三个方面。第一，尽管取得了基因组革命的证据，但仍缺乏来自分子生物学的支持。假说不足以构成一种模型，而庞大的数字化又是难于驾驭的。这样的结果导致进一步的研究工作进展甚为缓慢。第二，论文的发表和研究经费问题也遇到了挑战。新学科成立的初期通常因为没有可观的研究成果而遭到忽视。第三，尽管以多线性方式联合的诸多学科联盟的新科学范式标准开始出现，但几百年来经典科学的范式和传承仍会在很长时间里发挥作用。因而，即便是在一个相对平静的时期，两种科学新旧范式之间的斗争也已经开始了[30]。遇到一种新科学范式被提出的情况，由于习惯等方面的原因，人们的习惯反应是，或抵触或表明这个道理我早就知道。这种言论不无理由。另一方面，我们必须从历史主义的角度来相信，之前的统计热力学和分子生物学乃至相对论的出现都经历过类似的遭遇。这种情况并非特例。因此，解除保守主义的误会更有利于新科学的进步。同时，这对科学哲学如何开展新的方法论研究也具有重要价值。 那么，人们会提出疑问，即系统生物学是否有前景?答案是毫无疑义的。首先，系统生物学的本质已经确立，即在系统层次上理解生物的现象、功能和机制。其次，高质量实验数据的来源问题也已经得到基本解决。第三，与新技术进步相伴出现的两种研究进路：自下而上和自上而下也得到了广泛的承认。两种手段均有可取之处。最有实践意义的是系统生物学家们一直对实践的工作予以坚持，比如，最近的关于促进植物氮营养的研究[31]。 系统生物学方法论的道路光明，百家争鸣的形势明显预示了研究领域中的重要机遇。系统生物学方法论的意义也是毋庸置疑的。首先，系统生物学方法论使得人们用新的视角和方法重新开始研究生物。其次，系统生物学为生物学、生物化学、生物物理学及众多生命科学的分支学科都提供了新的研究视角和方法论基础。最后，多线性研究策略的系统生物学方法论也引起了对以往以物理学为代表的单线性研究策略的经典科学方法论的反思。 系统生物学哲学研究的现阶段的困境主要集中在以下几个方面。首先，匮乏综合学科背景的统和。系统生物学的方法论理论的不足使得科学哲学家大有用武之地，但也需要将分子生物学、基因组学、科学哲学、数学、蛋白组学等背景知识进行综合分析和对它们的长处和短处进行统筹。其次，如何处理庞大的数据?最后，如何最终解决建模的问题?由此，融合综合学科背景的知识体系、应用大数据理论和博弈理论有望成为帮助克服困难的有效手段。一方面由于大数据(Big Data)，或称巨量资料，可以帮助解决涉及的资料规模巨大到无法通过目前主流软件工具，在合理时间内撷取、管理、处理、并整理成为有价值资讯的问题[32]。另一方面，博弈论是研究具有斗争或竞争性质现象的数学理论和方法，有助于解决建模过程中内生固有性的模拟问题[33]。第三，生物学既有的方法论也应该是系统生物学方法论应该充分借鉴的部分。今天的生物学方法论主要分为：生物学观察方法论、生物学实验方法论、类比方法论、比较方法论、物理化学方法论、数学方法论、计算机人工生命方法论、假说方法论、创造性思维方法论、分析和综合方法论以及历史与逻辑统一的方法论[34]。而现有的系统生物学方法论主要偏向集中于分子生物学和理论建模的哲学分析方面。对比之后，我们发现对传统生物学方法论吸收的不足也是目前系统生物学方法论进步缓慢的因素之一。如何最大限度引入现有的生物学方法论是富有希望的系统生物学方法论建设的议题。 至此我们发现通过梳理大量最新的系统生物学的进展成果，科学哲学家一直在帮助和澄清很多关于系统生物学性质和方法论的问题。在研究的过程中我们不禁会思考，系统生物学的新范式的特质所带来的新方法究竟会对整个科学有什么作用和价值。反过来看，我们又是如何理解过去的经典科学仅仅是由一个线性研究模式组成的问题。关于系统生物学方法论的研讨还会在很长时间内继续下去，一方面我们需要坚定系统生物学是一个正确学科的态度，抵制来自物理或数学方面的贬低态度。另一方面，我们也要承认系统生物学是一门与众不同的集众多学科为一体的研究体系，要采取的和吸收的参考标准远远超出以往任何一门科学。 根据对各种生命科学进展的剖析，系统生物学的方法论将会是一种全新的科学方法论，其进展将会对如何认识生命的本质的问题产生深远的影响。一直以来，哲学、生物学、神学和伦理学等形而上学在解释“生命是什么”的问题的时候占有主导的地位。系统生物学的哲学处境艰难基本上来自其认识论的困境。要继续系统生物学的哲学研究，该议题就变成了不可回避的话题。系统生物学的哲学恰由于这种独特的目的性，使之成为真正的生物哲学。另一方面，生命的本质问题涉及认识论和本体论的问题，因为所有的方法论建立在认识论和本体论的基础之上。系统生物学哲学研究的最大突破必然建立在揭示生命本质的奥秘之中。 综上所述，系统生物学方法论的思辨研究不仅会提供一个关于系统生物学哲学方法论基础的概述，同时还可能引发重估哲学和科学哲学对生物学，乃至科学的一般作用和对系统生物学中的特定作用的激烈讨论。尽管我们试图把本次哲学研讨主要集中在系统生物学方法论的范围，但其最终的作用可能比标题的内涵丰富得多。它不仅有可能为生物学、生物化学、生物物理学，甚至为多数生命科学的分支学科提供哲学和方法论基础，同时它也必将为21世纪科学的多线性研究提供奠定理论基础和实践依据的借鉴。标签：系统生物学论文; 科学哲学论文; 生物科学论文; 哲学研究论文; 数据建模论文; 建模软件论文; 科学方法论论文; 生物技术论文; 科学论文; 系统论论文;