石晓华[1]2002年在《2-对氯苄基吡啶合成工艺研究》文中研究指明2—对氯苄基吡啶作为一种医药中间体，主要用于抗组织胺药物扑尔敏的生产制备。由于扑尔敏具有重要的医学价值，而2—对氯苄基吡啶是合成扑尔敏的重要中间体，所以，2—对氯苄基吡啶的合成工艺的优化对于扑尔敏的生产具有重要的影响。现已工业化的生产工艺虽然具有技术成熟的优点，但生产步骤多，产率较低；为缩短合成路线，提高2—对氯苄基吡啶的收率，本文对2—对氯苄基吡啶的另一条合成路线—对氯氯苄与盐酸吡啶缩合法的合成工艺及反应表观动力学进行了全面的探讨。 本文首先提出了以对氯氯苄和吡啶为基本原料合成2—对氯苄基吡啶的工艺路线，同时利用均匀设计实验，采用拟水平法，设计U_(10)(10~(10))均匀设计实验表，考察了各种因素对该反应有关合成的影响，建立了影响因素与摩尔收率的定量相关方程，并根据所建立的定量相关方程优化得到了如下的该工艺的最佳反应条件，在所优化的条件下目的产品的预测摩尔收率为59.66％。 最佳反应条件： 物料配比： 1.6:1(对氯氯苄与盐酸吡啶的摩尔比) 催化剂量： 17％(以盐酸吡啶的质量百分比计) 缩合反应时间：2h 缩合反应温度：165℃ 保温时间： 7h 吡啶加入量： 10ml 在均匀设计试验的基础上，重点考察了物料配比、催化剂用量、缩合反应时间与保温时间四个单因素，进行了一系列的单因素实验，优化出各个单因素的最佳值，所得结果与均匀设计实验所优化出的最佳反应条件基本相符。 为进一步验证所得最佳工艺条件的可靠性，又采用人工神经网络技术，建立了预测最佳工艺条件的人工神经网络模型。用均匀设计与单因素实验数据作为训练样本对所建立的模型进行训练，网络模型的模拟输出值与训练样本之间的最大相对误差不超过2.5％，即此模型可以用于最优条件的预测。把各影响因素的范围拓宽，组合成不同的样本输入模型，预测的最佳工艺条件与定量相关方程所得结果基本一致，预测收率为60.97％。 郑什1大学硕士学位论文通过实验验证在最佳工艺条件下目的产品的平均收率为 58．11％，与两种模型的预测收率相吻合。文献报道的己工业化的生产工艺收率为 40％左右，与之相比，收率提高了近20个百分点。 其次，本论文对2一对氯书基毗陡合成反应的表观动力学进行了探讨，由于本反应的复杂性（既有平行反应，又有连串反应），所以只对主反应的控制步骤连串反应的第二步的动力学进行了考察，得到动力学方程为： dC、＿＿＿、；（一215．491，＿＿ ZryL＝1．524 x 10‘’expl y l（c。－C。） dt“＼ R T ） 其中： C。：2一对氯节基毗唆的摩尔浓度，mol／L CCO：中间产物的摩尔浓度，m。l／L 另外，本论文还建立了一种利用气相色谱分析2一对氯芋基毗陡及其同分异构体的新方法，此方法采用一阶程序升温，能很好地实现本反应体系中各个组分的分离。 综上所述，本文采用人工智能与实验技术相结合的方法优化得到了2一对氯茉基毗陡合成反应的最佳工艺条件，探讨了反应表观动力学，提出了有关产物的分析方法，为工程设计和工业化生产提供了一定的设计参数和理论依据。
李博[2]2010年在《氯氟吡氧乙酸十二酯的合成工艺研究》文中指出我国是一个农业大国，农业是我国国民经济的基础。因此高效、低毒、经济的农药是当今农业的发展趋势。氯氟吡氧乙酸十二酯有良好的选择性，属于第四代吡啶类除草剂，同时也属于合成激素类除草剂，具有广泛的发展前景。本文以商品化的美国陶氏益农公司开发的氯氟吡氧乙酸（商品名：氟草烟）为先导，针对氯氟吡氧乙酸的持效期、生物活性等方面的某些不足，采用活性亚结构拼接农药分子设计方法，筛选并合成出了氯氟吡氧乙酸十二酯，化合物结构经核磁共振（1H-NMR）、核磁共振（13C-NMR）、核磁共振（19F-NMR）、质谱（MS）、红外光谱(FT-IR)、紫外光谱(UV)等方法进行了确认。且经室内和田间活性测试其活性稍高于氯氟吡氧乙酸异辛酯。本文还对氯氟吡氧乙酸十二酯工艺进行了优化，设计了一条工艺简单，原料易得，反应条件温和的工艺路线，本工艺以五氯吡啶为起始原料合成氯氟吡氧乙酸十二酯，对每步反应的各种影响因素都进行了研究，并且提出了每步生产工艺的优化参数。研究表明，在氟交换反应中体系含水量对反应影响较大，反应温度在100℃—158℃时能得到较高收率；在氨化反应中溶剂和反应温度对产品纯度影响很大，此氨化工艺中无需高温高压设备，室温即可反应；在酚钠盐的反应中氢氧化钠的浓度对产率影响较大，氢氧化钠浓度需控制在30%以上；在最后一步成氯氟吡氧乙酸十二酯的反应中，投料比对反应的影响最大，合适投料比为4-氨基-2-羟基-3,5-二氯-6-氟吡啶的酚钠盐：氯乙酸十二烷酯=1：0.9如果氯乙酸十二烷酯用量过大很难得到白色固体产物。此工艺总收率在53%以上，纯度在96%以上，为生产工艺流程和操作的进一步设计优化提供了可靠的理论依据，具有较高的实用价值。
刘倩[3]2012年在《帕比司他与苯并咪唑硫醚化合物的合成》文中认为帕比司他是Novartis公司研制的异羟肟酸类小分子组蛋白去乙酰酶抑制剂,临床上作为罕见病用药,用于皮肤T细胞淋巴瘤的治疗。本文以苯肼和5-氯-2-戊酮为起始原料,经过缩合、分子内成环以及重排反应后得到关键中间体2-甲基色胺。以(E)-4-甲基肉桂酸甲酯为原料,经NBS溴化,得到另一中间体(E)-4-溴甲基肉桂酸甲酯。然后,2-甲基色胺与(E)-4-溴甲基肉桂酸甲酯发生N-烷基化反应,制得(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐。最后,(E)-3-[4-[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)乙胺基]甲基]苯基]丙烯酸甲酯盐酸盐与过量的羟胺溶液发生胺解反应制得目标产物帕比司他,总收率30.6%。该工艺路线原料价廉易得,反应条件温和,有一定的应用价值。2-(杂)芳甲基取代的苯并咪唑硫醚化合物骨架用于开发质子泵抑制剂类抗消化道溃疡药一直是药物化学家们的研究热点。本文以2-硝基苯胺类化合物为底物,碱性条件下,以水和低级醇为溶剂,经过一个连续的还原-环合-缩合叁步一锅煮工艺合成了一系列的2-芳甲基取代苯并咪唑硫醚化合物,这种合成策略为本文首次报道,操作简便,环境友好,避免了合成过程中的分离损失,目标产物收率44.5%-85.9%。中间体及目标产物的化学结构经MS、1H NMR确证,并讨论了影响反应的主要因素,从中得到合成帕比司他与苯并咪唑硫醚化合物较佳的反应条件。
宋晓磊[4]2012年在《氯啶菌酯的合成工艺研究及康宽类新化合物的合成、生物活性研究》文中研究指明氯啶菌酯(N-甲氧基-N-[2-[[(3,5,6-叁氯吡啶-2-基)氧]甲基]苯基]氨基甲酸甲酯)是一类新型Strobilurin类(嗜球果伞素)杀菌剂,代号为SYP-7017。Strobilurin类(嗜球果伞素)杀菌剂是一类作用机制独特的杀菌剂。它是一种广谱、高效、低毒,且能在植物体内快速降解,具有保护、治疗等作用的新型杀菌剂。本论文对农药、杀菌剂、Strobilurin类杀菌剂等近年来的研发情况及总体趋势进行了概况和研究。通过改变工艺条件,对现有合成工艺进行优化,希望能够找到更加方便、经济、环保的合成工艺方法。以邻硝基甲苯为起始原料确定了合成路线,整个合成路线经由还原、酰化、甲基化、溴化和缩合等反应步骤生成氯啶菌酯,其中以NaBr3/NaHS03取代了传统工艺的NBS、溴素等作为溴化剂,在收率、经济和环保方面有较大改善,通过一系列实验确定了最佳工艺路线。氯啶菌酯的分子结构为:(?)在完成氯啶菌酯的合成工艺之后,本文又对康宽类新化合物的合成方法及结构与活性的关系进行了探讨,通过1HNMR和元素分析等测试手段进行了表征验证。生物活性测试结果表明:部分化合物具有一定的活性。康宽类新化合物的结构通式:(?)
沈晓冬[5]2009年在《芳烃侧链的选择性氧化反应研究》文中研究表明本论文主要研究了N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)和过渡金属离子催化、分子氧氧化芳烃侧链甲基制备芳香酸的反应,主要分为以下四个部分:第一部分主要研究了Co(Salen)催化氧化取代甲苯制取代苯甲酸的反应。在乙酸溶剂中,以N-羟基邻苯二甲酰亚胺和过渡金属Salen催化剂,分子氧氧化甲苯制备苯甲酸。论文中比较了各种不同催化剂和自由基引发剂的催化性能。结果表明,在乙酸溶剂中,NHPI/Co(Salen)的催化效果最好,甲苯转化率达到95%以上,苯甲酸产率约85%左右。在常压下,反应温度80℃,该催化体系对具有推电子取代基的底物具有较好的催化氧化效果。第二部分主要研究了负载型钴催化剂催化氧化甲苯的反应。在常压下,110℃乙酸溶剂中,以NHPI和Co/Al(OH)x催化分子氧氧化甲苯。研究表明,甲苯转化率为42%,产物选择性达到95%以上。该催化剂难溶于反应液,反应处理简便。第叁部分主要研究了非酸性溶剂中N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)和过渡金属离子钴和锰催化取代甲苯的反应。研究表明,在溴代苯溶剂中,对氯甲苯和对甲基叔丁基甲苯的转化率和产率均达到90%以上。在反应液中加入乙酸锰,可有效提高反应的催化效果。底物上取代基的电子效应影响该催化体系的催化效果。推电子基团有利于芳烃甲基的氧化,吸电子基团不利于氧化反应的进行。第四部分主要研究了烟酸的合成工艺。在溴苯和乙酸混合溶剂中,以N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)和乙酸钴为催化剂催化分子氧氧化3-甲基吡啶制备烟酸,并研究了反应条件对烟酸产率的影响。研究表明,氧气压力(2.0 MPa),反应温度160℃下,N-羟基邻苯二甲酰亚胺(NHPI)和乙酸钴催化氧化3-甲基吡啶制烟酸的产率达到81%。
陈莉[6]2015年在《催化加氢脱苄基/苄氧羰基的技术研究》文中提出保护和脱保护官能团的过程是化学合成常用方法之一,在培南类抗生素的合成过程中具有重要意义。美罗培南作为第一个能单独用药的1β-甲基碳青霉烯类抗生素,在治疗重症、多重耐药菌感染等方面得到了越来越广泛的应用。本文针对美罗培南合成中氨基和羧基的保护及脱保护过程存在的选择性低、稳定性差等技术问题,着重研究了保护美罗培南催化加氢脱苄基/苄氧羰基的反应历程,推测了脱苄基和脱苄氧羰基的催化反应机理。并以此为基础,对催化剂和催化反应工艺条件等进行了较系统的调变研究,探讨了碱性环境对脱苄基和脱苄氧羰基反应性能的影响,并制备得到了稳定性好和选择性高的介孔炭载钯催化剂。研究发现,羰基脱除过程为速率控制步骤,碱性环境有利于提高美罗培南的选择性。在反应体系中,添加有机碱助剂可以显着地提高目标产物的选择性,原因可以归结为有机碱性助剂促进分子内脱水反应而抑制四元环的开环以及抑制环上共轭C=C键加氢等副反应的发生;此外,有机碱营造的碱性环境可能有利于羰基的脱除过程。利用简单碱掺杂、碱处理和活性炭的酸、碱处理等改性催化剂,未能进一步提高目标产物的选择性。Cu或Fe掺入Pd/C催化剂,也未能改善产物的选择性和收率等。在碱性环境中,进一步考察了溶剂对反应的影响。结合加料方式的优化,提高了反应的选择性,收率达到73.82%。混合溶剂中THF和H_2O的比例以及溶剂的总量对加氢反应的选择性、收率有一定的影响,当溶剂总量为145ml、THF体积为64ml和H_2O为81ml时,目标产物的收率达到84%。在评价催化剂稳定性研究中发现,活性炭载体的结构对Pd/C催化剂加氢脱苄基/苄氧羰基的稳定性有较大的影响,孔径分布窄的介孔活性炭负载的Pd/C催化剂表现出良好的活性和稳定性,最高收率达到84.94%,并且可以实现Pd/C催化剂的循环使用。
刘小帆[7]2005年在《香豆素类抗凝血药华法林及其类似物的合成》文中研究说明香豆素类抗凝血药是唯一一类口服参与体内代谢才发挥抗凝作用的药物,称为口服抗凝血药。常应用于临床的为华法林(苄基丙酮香豆素),其次为醋硝香豆素(4-硝基苄基丙酮香豆素,又称为新抗凝)。华发林和醋硝香豆素口服吸收甚为迅速,且甚完全,一般在2-4 小时内,血液中浓度即达到高峰,持续时间长,生物利用度高,特别适用于长期维持抗凝患者。目前,我国心脑血管疾病患者呈逐年上升趋势,而国内对华法林等口服抗凝血药的需求几乎完全依赖进口。因此,探索出一条高产率和经济实用的华法林及其类似物的合成方法,具有十分重要的意义。从取代苯甲醛的合成出发,探索了不同性质的取代芳醛的最佳合成路线。通过对合成亚苄基丙酮的传统工艺的改进,得到了八种取代亚苄基丙酮,产物均经IR、1H NMR 进行了结构表征。然后,以4-羟基香豆素与取代亚苄基丙酮为原料,不使用任何催化剂,经Michael 加成反应合成出了华法林及醋硝香豆素、4-羟基苄丙酮香豆素、4-甲氧基苄丙酮香豆素、4-氯苄丙酮香豆素、4-叔丁基苄丙酮香豆素、噻吩丙酮香豆素、呋喃丙酮香豆素等七种类似物,收率大都在60%以上。所有产物均经IR、1H NMR 进行了结构表征。同时分析和讨论了影响反应的诸多因素。此方法步骤简单,后处理容易,收率较高,适宜于工业生产。本文还对4-羟基香豆素以及华法林钠的合成工艺进行了改进,获得了较好的结果,经HPLC分析含量都在98%以上,收率都在90%以上。
余云丰[8]2012年在《5-取代间苯二酚衍生物的合成研究》文中指出烷基取代间苯二酚化合物是一类非常重要的中间体化学品，在合成化学工业中有着广泛的用途。其中3,5-二羟基戊苯广泛存在于植物体中，具有多种生物活性，是许多药物的重要组成部分。本文以3,5-二甲氧基苯甲酸作为原料，先经卤代反应制备了3,5-二甲氧基苯甲酰氯，再与正丁基溴化镁进行亲核取代反应生成3,5-二甲氧基苯戊酮，用黄鸣龙还原反应将羰基还原成亚甲基后，进一步用吡啶盐酸盐脱甲基化反应共四步合成了3,5-二羟基戊苯。其中对于第二步3,5-二甲氧基苯戊酮的合成进行了工艺优化，实验条件优化结果为：3,5-二甲氧基苯甲酰氯的投料量为5mmol，投料比3,5-二甲氧基苯甲酰氯：Mg: BuBr=1:1.8:1.5(摩尔比)，12mLTHF为溶剂，反应时间为12h，反应温度为5oC，收率较佳。中间产物和目标产物进行了核磁和质谱鉴定。另外，对于酰氯存在下醚键断裂生成酯的反应进行了研究。首先以3,5-二甲氧基苯甲酰氯为原料，在Lewis酸作用下与乙醚合成3,5-二甲氧基苯甲酸乙酯的反应为模型反应，对工艺参数进行了优化，结果表明较优的反应条件为：当3,5-二甲氧基苯甲酰氯的投料量为5mmol，ZnCl_2投料量为0.75当量,10mL乙醚作为溶剂，反应时间为12h，反应温度25oC，收率较佳。在此较佳工艺条件下，分别对酰氯和醚进行了底物扩展，合成了12个化合物，所有化合物均进行了核磁、质谱鉴定。
桑伟[9]2014年在《3,8-二氮杂—双环[3.2.1]辛烷衍生物的合成研究》文中指出3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷类化合物是非常重要的药物中间体，它的衍生物具有抗肿瘤、抗心律失常、镇痛等多方面的生物活性，从而引起了药物学家和化学家的广泛关注。有关3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷类化合物的合成方法及工艺研究则少见文献报道。本论文以2，5-二溴己二酸二乙酯和苄胺为原料，经顺式环合、还原、替换保护基、甲磺酰化和环合等五步反应制备了母核3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷，并优化了其合成路线中的关键步骤的工艺；得到了一条方便快捷制备该类化合物的工艺路线，为其衍生物的合成和活性研究奠定了基础。本论文具体完成以下工作：系统研究了2，5-二溴己二酸二乙酯与苄胺、异丙胺、甲胺、对甲氧基苯胺等不同的伯胺进行顺式关环的条件，发现采用苄胺关环得到顺式产物收率最高，通过对反应溶剂、加料方式、原料配比、反应温度、反应时间等反应条件的考察，得到了较佳的制备顺式1-苄基-吡咯烷-2,5-二羧酸二乙酯的工艺条件：n（苄胺）：n（二溴己二酸二乙酯）=2:1、环己烷作溶剂、回流温度下滴加苄胺，在该反应条件下，顺式产物收率达到了75.0%。系统研究了1-Boc-2,5-双甲磺酰氧基甲基-吡咯烷与代表性的脂肪胺和芳香胺的反应，分析反应结果发现，脂肪胺关环比芳香胺容易，对于脂肪胺，都能顺利发生环合反应且收率相差不大，而对于芳香胺，芳环上带有吸电子基团的芳胺环合收率远远大于芳环上带有供电子基团的芳胺。优化了其与苄胺环合的工艺条件，通过考察反应溶剂、反应时间、反应温度和原料配比对实验的影响，得到了较佳的工艺条件：n（苄胺）：n(-吡咯烷)=3:1、乙腈作溶剂、回流温度下反应4天，在该条件下，环合收率达到了56.6%。总之，本论文以2，5-二溴己二酸二乙酯和苄胺为原料经5步反应制备了3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷母核，总收率达到25.9%。该工艺路线操作简单、方便可行，适合大量制备。
王继东[10]2006年在《近红外菁染料荧光探针的合成与性能研究》文中指出菁染料由于其独特的性能,已成为高新技术领域中非常重要的一类有机功能分子。本文综述了菁染料在各个领域中的研究进展,尤其是作为荧光探针的应用,并阐述了菁染料荧光探针的作用原理、分子结构特征、性能等,同时总结概括了相关分子的量子化学计算方法。本文以2,3,3-叁甲基-3H-吲哚啉-5-磺酸钾盐为原料,首先合成了中间体N-对羧基苄基-2,3,3-叁甲基-3H-吲哚啉-5-磺酸钾,然后由中间体与不同的缩合剂合成得到了新型菁染料叁甲川3H-吲哚菁染料(Cy3)、七甲川3H-吲哚菁染料(Cy7)以及含氯六元桥环七甲川吲哚菁染料(Cy733);以C18反相色谱柱对上述产品进行了分离提纯,并通过~1HNMR、ESI-MS对其结构进行确认;设计了新的合成方法“分步法”,并以该方法合成染料Cy7与α-环糊精包合物,初步探讨了其工艺条件,高效液相色谱分析结果表明,在所设定的分离条件下菁染料与环糊精包合物的保留时间为12.197 min。将菁染料Cy3应用于DNA电泳中,其实验结果初步表明:荧光检测效果优于目前使用的毒性较大的溴乙锭。紫外–可见光光谱分析结果表明,Cy3、Cy733、Cy7的最大吸收波长分别为545 nm、773 nm、739 nm;荧光光谱分析表明,其最大荧光发射波长为564 nm、794 nm、796 nm。与在水溶液中相比,染料在α/β-环糊精水溶液、Al~(3+)、Zn~(2+)、Sn~(2+)水溶液、α/β-环糊精的阳离子(Al~(3+)、Zn~(2+)、Sn~(2+))水溶液中的荧光强度增大。光学显微镜观察结果表明,染料及其环糊精包合物的晶形主要为针状或多边形。在Pentium IV计算机上应用量化软件包Gaussian 03的密度泛函理论(DFT)在B3LYP/6-31G*水平下,计算得出Cy3分子各种键的键长、键角及二面角等空间结构数据及热力学参数、振动频率、分子轨道、静电势、红外光谱、拉曼光谱等数据;并通过可视化软件Gaussive、Hypychem、Chem3D进行初步的模拟和分析,为进一步研究和预测Cy7等同类染料的分子构型和性质奠定了基础。
参考文献：
[1]. 2-对氯苄基吡啶合成工艺研究[D]. 石晓华. 郑州大学. 2002
[2]. 氯氟吡氧乙酸十二酯的合成工艺研究[D]. 李博. 武汉工程大学. 2010
[3]. 帕比司他与苯并咪唑硫醚化合物的合成[D]. 刘倩. 华东理工大学. 2012
[4]. 氯啶菌酯的合成工艺研究及康宽类新化合物的合成、生物活性研究[D]. 宋晓磊. 青岛科技大学. 2012
[5]. 芳烃侧链的选择性氧化反应研究[D]. 沈晓冬. 浙江理工大学. 2009
[6]. 催化加氢脱苄基/苄氧羰基的技术研究[D]. 陈莉. 浙江工业大学. 2015
[7]. 香豆素类抗凝血药华法林及其类似物的合成[D]. 刘小帆. 湘潭大学. 2005
[8]. 5-取代间苯二酚衍生物的合成研究[D]. 余云丰. 浙江工业大学. 2012
[9]. 3,8-二氮杂—双环[3.2.1]辛烷衍生物的合成研究[D]. 桑伟. 青岛科技大学. 2014
[10]. 近红外菁染料荧光探针的合成与性能研究[D]. 王继东. 燕山大学. 2006