黑龙江省林业第二医院肿瘤结核病医院 黑龙江 伊春 153100
摘 要:目的：介绍分子靶向药物治疗非小细胞肺癌的策略。方法：依据文献综述分子靶向药物治疗非小细胞肺癌的原理、一线 及二线用药原则、未来分子靶向治疗药物的研究方向。结果与结论：治疗非小细胞肺癌需设计合理有效的一线及二线靶向治疗措 施；未来肿瘤治疗的方向将是针对肿瘤细胞的特定靶点的个体化靶向治疗。
关键词:靶向治疗；非小细胞肺癌；表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂；吉非替尼；厄罗替尼
在全世界范围内，肺癌在导致癌症患者死亡原因中排名第一，且大部分是非小细胞肺癌。有关应用含铂类化疗药或联 合其他药物的临床研究较多，但非小细胞肺癌患者的预后仍 差强人意。晚期非小细胞肺癌患者的5年生存率仅为15％， 在过去几年中未见明显提高。肺癌患者中绝大多数为非小细 胞肺癌，而且大部分肺癌患者初次来院检查时就诊断为晚期 肺癌，已经失去手术时机，而且患者的预后也极差。有学者初步估计至2025年我国将有超过100万肺癌患者。目前晚 期肺癌的标准治疗仍是含铂两药方案化疗，其中位生存期仅 为8～10月，患者2年生存率接近5％。近年来，临床医师根 据肺癌的肿瘤分型并参照前6个周期化疗疗效结果进行判定， 制订肿瘤的个体化治疗方案，但疗效无明显改变，整个化疗的 手段已陷入僵局。当前，随着针对不同靶点的分子靶向药物 和相关治疗方式的推出，分子靶向治疗给患者带来了新的福 音，可改善患者预后并提高患者生存期，成为了治疗非小细胞 肺癌的中坚力量。
一、辅助治疗新方式——靶向治疗
治疗晚期非小细胞肺癌患者时应用吉非替尼及厄罗替尼 [表皮生长因子受体（EGFR）的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）]和贝 伐珠单抗[血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体]，均能延长 患者的生存时间。 2010 年美国临床肿瘤年会上Goss GD[5] 发布了关于Ⅰb～ Ⅲa期的非小细胞肺癌根治术后患者使用EGFR-TKI的研究结 果。分析使用 EGFR-TKI 与未使用 EGFR-TKI 的患者的总生 存时间及无疾病生存时间，分析结果显示两组数据差异无统 计学意义；同时也分析患者的表皮生长因子受体拷贝数量及 KRAS 突变等标志物差异也无统计学意义，提出使用 EGFR-TKI未改善患者的预后及转归。此项研究得出结论：早期 完全切除病灶的非小细胞肺癌患者在使用吉非替尼进行靶向 治疗后，不能延长患者的总生存时间及无疾病生存时间。目 前，没有明确的临床数据说明辅助应用分子靶向药物可延长 患者的总生存时间，所以对于身体状态评分较好的患者仍需 首选应用标准化疗进行辅助治疗。
二、一线药物治疗需采用个体化靶向治疗原则
参考临床研究（如 IPASS 、TORCH、NEJSG002、OPTIMAL 及日本的WJTOG3405等）的临床试验数据，美国国家 综合癌症网络（NCCN）指南（2013年版）提出肺癌患者在标准 化疗开始前，对于不吸烟的肺鳞癌及病理诊断为非鳞肺癌的 患者应先进行EGFR突变和间变性淋巴瘤激酶（ALK）状态的 筛查，如果在化疗前筛查发现有EGFR突变阳性，只给予EGFR-TKI靶向治疗；如在化疗期间发现EGFR 突变阳性，可给予 EGFR-TKI 进行维持治疗，或在化疗进程中追加使用 EGFR-TKI，或中断化疗开始EGFR-TKI靶向治疗；而对筛查发现ALK表达阳性的患者，可进行克唑替尼靶向治疗 。
第1个被临床实验证实的可以通过联合化疗提高晚期肺 癌患者生存率的血管生成抑制剂是贝伐珠单抗。通过 ECOG4599 试验[，一组实施 PC 方案（紫杉醇 200 mg/m2 +卡 铂：药-时曲线下面积（AUC）＝6；1 次/3 周）进行化疗，另一组 应用PC方案联合使用贝伐珠单抗（15 mg/kg，化疗第1天用，1 次/3周）进行治疗。此项研究已经除外了肺鳞癌的患者，以及 脑转移和咳血的患者。贝伐珠单抗组在进行最多6个周期化 疗结束后，并且患者用药后病情程度未进展或者是对毒性反 应可以耐受时，可以继续给予贝伐珠单抗辅助治疗。对比常 规化疗，贝伐珠单抗组提高了患者的总生存时间、无疾病生存 时间和治疗有效率。PC方案+贝伐珠单抗组总生存时间比常 规化疗组延长了2.3个月，同时PC方案+贝伐珠单抗组的死亡 率比常规化疗组下降了20％。两组的中位治疗有效率分别是 10％和27％，无疾病生存时间分别为4.5个月及6.4个月。本 项临床研究初次证明了贝伐珠单抗可以明显提高非鳞非小细 胞肺癌患者的总生存时间，同时奠定了抗血管生成靶向药物 在肺癌患者辅助治疗中的重要位置。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆参考此项临床研究的成 果，促使美国FDA出台了新的进展期的非鳞非小细胞肺癌一 线治疗方案：采用紫杉醇/卡铂辅助应用贝伐珠单抗联合治 疗。另一项于欧洲开展的多个中心的临床研究（AVAIL）也证实了晚期非鳞肺癌一线化疗采用吉西他滨/卡铂联合贝伐珠 单抗的有效性。因此，对于 EGFR 状态未知或 EGFR 筛查阴 性、身体状态（PS）＝0～1的非鳞肺癌患者应采用的含铂两药 方案并辅助应用贝伐珠单抗进行一线治疗，同时在治疗期间 疾病程度进展或者是毒性反应不能耐受时应即时停用贝伐珠 单抗。
2008年美国临床肿瘤年会上公布的一项FLEX试验[对 肺癌患者一线采用长春瑞滨联合顺铂化疗和辅助应用西妥昔 单抗（EGFR单克隆抗体药）联合化疗疗效进行系统评估。本 实验发现，西妥昔单抗组患者的总生存时间相对较长。因此， 对于晚期EGFR突变阴性或者ALK重排的患者可以采用长春 瑞滨或顺铂联合应用西妥昔单抗进行化疗。NCCN指南中指 出西妥昔单抗的不良反应较大，导致患者不能耐受，仅将此项 治疗方案作为2B类进行推荐。但是一部分临床学者在临床工 作中没有得到上述FLEX的试验结论，从而对本次试验的统计 学结果产生异议。 口服克唑替尼对部分具有棘皮动物微管结合蛋白 4 （EML4）-ALK的融合基因（占腺癌4％，ALK阳性）患者的治疗 效 果 较 好 。 Kwak EL 等进 行 的 试 验 发 现 ，58 例 具 有 EML4-ALK融合基因的晚期非小细胞肺癌患者的治疗有效率 为57％，其中大多数为年龄相对较轻、EGFR野生型、非吸烟或 吸烟指数较低的男性患者。患者1年和2年的生存率通过随 访进行统计可分别达到74％和54％。
三、基因突变状况不明时可将靶向药物
作为肺癌患者 二线治疗药物 IPASS的研究结果指出，EGFR是否突变在一线晚期肺癌 治疗中起关键作用，但是在二线治疗中其作用不明显。多项 临床科研结果均指出，EGFR突变阳性患者使用EGFR-TKI进 行二线治疗的疗效明显优于单独进行标准化疗的疗效。2002 年的美国临床肿瘤年会上TAILOR的研究（二线治疗EGFR 野生型肺癌时分别应用厄洛替尼和多西他赛的Ⅲ期对比研 究）指出，单药化疗组的无疾病生存时间及有效率均明显高于EGFR-TKI 组。虽然 TAILOR 研究的数据量有限，但却指出： 患者进行EGFR突变筛查后，再实施二线治疗，但由于单药化 疗疗效优于辅助应用EGFR-TKI的疗效，所以二线治疗EGFR 野生型的肺癌患者应设计合理的个体化治疗方案。
应用二线治疗过程中，在近期疗效与远期生存率相似的 情况时，是否能改善患者的生存质量就显得尤为重要。与单 纯进行标准化疗比较，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制性 药物可以大幅度地改善患者的生存质量，提高患者的耐药 性。从患者的经济承受能力来分析，在使用EGFR-TKI药物半 年以上仍能显效时可以提出申请要求慈善赠药，通过此种模 式可以极大地减轻患者的经济负担。EGFR突变仍然不能作 为EGFR-TKI二线治疗的前提条件，除非有明确的研究结果能 够予以证实。因此，在二线治疗肺癌时，可以暂时不考虑基因 突变状况，优先使用EGFR-TKI药物，不但可以保证治疗效果， 而且可以提高患者的生存质量。《中国肺癌临床指南》（2011年 版）与《原发性肺癌诊疗规范》（卫生部版）均推荐：对于EGFR 突变未查和 EGFR 野生型的晚期肺癌患者可以应用 EGFR-TKI作为二线及三线辅助治疗药物。
四、治疗模式的变革——分子靶向治疗
近年来，临床研究人员提出的维持治疗就是在不增加毒 性、提高患者生存质量的同时延长药物治疗的时间。 在 SATURN 的研究[27] 中指出，厄罗替尼组对比安慰剂组 无疾病生存时间与总生存时间（分别为 HR 0.71，P＜0.000 1和 HR 0.81，P＝0.008 8）均有了明显的延长。通过对生物标志物 进行检查并对结果分析提示：对EGFR突变的患者使用厄罗替 尼可以提高疗效（P＜0.001）。此外，INFORM 的研究[29] 提 出，肺癌患者应用吉非替尼治疗可以提高患者的无疾病生存 时间，但不影响患者的总生存时间；同时还有数据表明，EGFR 突变型和EGFR野生型相比较，采用吉非替尼维持治疗可以提 高EGFR突变型的治疗效果。以上两项临床试验都指出了应 对明确肺癌诊断的患者在早期进行EGFR突变情况的筛查，明 确患者突变性质，对病情趋于稳定的患者可以应用EGFR-TKI 进行辅助治疗，同时对于EGFR突变阳性一线化疗有效的患者 也可以应用EGFR-TKI进行辅助治疗。 另外，NCCN 指南还提出，非小细胞肺癌患者中如果无 EGFR突变或者无ALK融合基因，而且在进行4～6个周期化 疗中同时应用贝伐珠单抗 或者西妥昔单抗[23] 辅助治疗，可以 改善患者的预后，在患者疾病程度未进展时或者是毒性反应可 以耐受时应该持续给予贝伐珠单抗或者西妥昔单抗进行维持治疗。
肺癌死亡居恶性肿瘤之首，而且肺癌患者的生存期短、治 疗效果差。近些年，医学界普遍关注以肿瘤细胞生长分化的 途径为靶点的靶向药物的临床研究，同时也取得了跨越式的 进步。科研人员已经在对肺癌分子水平上进行系统研究，分 子靶向药物可以特异性地与非小细胞肺癌细胞上特定靶点相 结合，并且应用于肺癌的各阶段治疗。未来治疗肿瘤的前景 将会是针对肿瘤细胞的特定靶点的个体化靶向治疗。
参考文献：
[1]肝癌治疗疗效影像学评价标准研究现状与进展[J]. 袁筑慧,王洋,郑加生,李威. 北京医学. 2017(09)
[2]原发性肝癌的早期影像学诊断[J]. 龙莉玲,彭鹏,黄仲奎. 中华肝脏病杂志. 2017 (05)
论文作者:王春英
论文发表刊物:《健康世界》2019年第03期
论文发表时间:2019/4/25
标签：肺癌论文; 患者论文; 靶向论文; 突变论文; 细胞论文; 时间论文; 疗效论文; 《健康世界》2019年第03期论文;