(新疆医科大学第五附属医院消化科 新疆 乌鲁木齐 830000)
【摘要】 溃疡性结肠炎是一种常见的病因未明疾病，近年来发病呈上升趋势，现认为溃疡性结肠炎与免疫、遗传、感染等因素多种因素有关。环境因素作用于遗传易感者，在肠道菌丛的参与下，启动肠道免疫和非免疫系统，发生免疫和炎症反应，从而出现临床症状。现就近年来免疫因素在UC发病机制中的研究进行综述。
【关键词】 溃疡性结肠炎；发病机制；免疫因素
【中图分类号】R516.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）01-0008-03
The role of immune factors in the pathogenesis of ulcerative colitis JingQiongshan, Li Ke. Fifth Affiliated Hospital, Xinjiang Medical University, Xinjiang, Urumqi 830000, China
【Abstract】Ulcerative colitis is a kind of common disease, the cause is unknown. In recent years, the disease is on the rise. Generally considered ulcerative colitis and immune, genetic, infection and other factors. Environmental factors acting on genetic susceptibility, under the participation of the intestinal flora, start the intestinal immune and non immune systems, immune and inflammatory reaction, and clinical symptoms. This paper summarize the research were summarized in the immune factors in the pathogenesis of UC.
【Key words】Ulcerative colitis; The pathogenesis of; Immune factors
溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)是一种常见的病因未明的慢性非特异性肠道疾病，也是一种多因素的原因不明的非特异性炎症。病变常局限于病变结肠的黏膜及黏膜下层，病变多从直肠开始，多数累及直肠和乙状结肠，逆行向近端发展，可累及全结及末端回肠，呈连续性弥漫性分布。主要临床表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便、里急后重等，部分患者有肠外表现，如关节、肝胆管类疾病及眼睛、皮肤的损伤[1]。本病在西方国家常见，患病率为每年79～268／105，在亚洲国家一直认为少见，但在20世纪后期，亚洲国家中本病患病率有逐年上升趋势[2]。UC病较长程长，常反复发作，严重影响了人们的健康及生活，因此早期明确诊断及及时治疗对缓解患者痛苦、提高患者生活质量有着至关重要的作用。虽然U C的发病机制仍未明确，但近年来也取得了很大的进展。目前人们认为免疫、遗传、感染等因素与疾病的发生发展有关。环境因素作用于遗传易感者，在肠道菌丛的参与下，启动肠道免疫和非免疫系统，发生免疫反应和炎症，从而出现临床症状。其中免疫异常被认为是溃疡性结肠炎发病的重要因素。UC患者常伴有结节性红斑、类风湿性脊柱炎、硬化性胆管炎等自身免疫性疾病，特别是UC的临床特征、组织病理学检查、免疫抑制剂治疗的有效性等，充分说明免疫因素在UC的发生与发展中发挥重要作用[3]。现就近年来免疫因素在UC发病机制中的研究进行综述。
1.免疫学研究
1.1 自身抗体
ANCA抗体：在 UC患者血清中，可检测到多种自身抗体[4]，其中核周抗中性粒细胞胞质抗体(pANCA)，它为UC特异性强的血清学标志物，对其检测有利于UC的诊断及鉴别诊断[5]。国内外报道pANCA在UC患者中的阳性率为40％～85％，在正常人群中其阳性率仅为0～5％[6-7]。另ANCA可能是免疫调节紊乱的指标，支持UC发病的免疫学说[8]。可以说ANCA对UC的诊断价值是有临床意义的。但关于ANCA与疾病的活动性、病情严重程度是否有关尚有争论。如朱峰在其一项研究中表示UC患者中ANCA与疾病的活动性有一定相关性[9]，孟华则认为pANCA是UC较特异血清抗体，可用于鉴别UC和克罗恩病(CD)。但pANCA与UC活动性、病情轻重程度、病变范围无关[10]。杨冬在其研究中也表明ANCA与疾病的严重程度无关[11]，而另一些研究却表明，ANCA与疾病的严重程度相关，对病情的判断具有临床意义[12]。关于ANCA种族差异的研究目前研究结果比较统一，目前公认的说法是不同种族UC患者ANCA阳性率存在差异性，一般认为ANCA在维吾尔族患者中的阳性率61 5％明显高于汉族患35.5％[13]。就ANCA对UC作用机制而言，ANCA 的本质是免疫球蛋白G（即IgG）[14]，其存在多种亚型，不同亚型对病情的判断意义不同。它单独或与抗原结合后通过各种机制对机体产生损伤[15]。但目前对于ANCA在UC疾病中发生发展的机制尚无统一说法，有待进一步深入研究。
酿酒酵母抗体(ASCA)：是一种针对真菌菌属的抗体。目前认为，ASCA对UC的诊断率很低，Zholudev等报道，CD患者ASCA的阳性检测率为44％，而UC患者为0％，UC患者pANCA的阳性检测率为70％，CD患者为18％[16]，因此ASCA可以与ANCA联合作为鉴别CD与UC的血清学指标。
抗细胞外膜孔道蛋白c抗体(Anti．Omp c)与I 2抗体Omp c抗体是一种直接抗大肠埃希菌细胞外膜孔道蛋白C的抗体。国外学者发现，抗0mp c lgC抗体在UC患者尤其是ANCA阳性患者中有更高的表达[17]。
1.2 细胞免疫：
T细胞：T细胞应答是机体对抗原产生免疫反应或免疫耐受的关键环节。大量UC动物模型研究表明，CD4+T细胞比CD8+细胞对UC的产生有重要的作用[18]。有研究显示，正常人的肠道炎症反应时，免疫细胞选择性激活CD8+的抑制 T细胞，而在炎症性肠病患者可能优先刺激CD4+的辅助 T细胞(Th)；活动性UC患者的CD8+T细胞较正常或缓解组明显下降，CD4+/ CD8+比值上升，同时，根据功能和产生细胞因子种类的不同，可分为Th1和Th2，机体在正常情况下两者处于动态平衡，各自产生细胞因子相互调节；在一定条件下两者互为抑制，而且现已证实， UC 发病是以Th2细胞占优势的免疫异常的结果，在早期可能是Th1反应增强，而晚期以Th2反应占优势，因此Th1/Th2比例失衡是 UC发病的重要原因之一。另外，T淋巴细胞异常表达在UC进展中起重要作用。有研究标明UC患者外周血中Th17细胞的表达比正常人明显增高，Th17细胞与Th1细胞呈正相关。CD4+和CD25+T细胞是调节性 T细胞亚群之一，具有T调节细胞的典型特征，即使在持续性黏膜炎症中也具有有效的抑制能力，表明调节性T细胞在UC发生机制中也起重要作用[3]。研究表明，调节性T细胞可通过竞争细胞因子而导致效应T细胞因生长因子缺乏而凋亡[19]。在正常肠轴膜中，调节性T细胞与T细胞处于动态平衡，一旦调节性T细胞数量不足或者功能异常可能会诱导或加剧UC的病变[20]。
NK细胞：NK细胞不需要抗体参与可直接杀死靶细胞。一项实验表明UC活动期NK细胞下降，可能与疾病活动期免疫异常引发肠黏膜损害过多而消耗NK细胞有关。根据严重程度将UC患者分级后发现，轻度UC患者外周血中，NK细胞数目明显高于中度和重度UC患者，说明重度UC患者外周血NK细胞和T细胞亚群明显不同于轻、中度患者，这可能是UC免疫异常的表现[21]。
抗原呈递细胞（APC）树突状细胞（DC）：在抗原提呈细胞中，DC是唯一能激活静息T淋巴细胞的抗原提呈细胞，它可有效摄取和处理抗原，使T淋巴细胞致敏，进而使机体处于免疫应答状态。研究表明，成熟DC参与了UC的免疫反应[22]，而结肠黏膜DC浸润的频率与UC活动性及炎症的严重性有显著关联[23]。
细胞因子（CK）：是由细胞分泌的具有生物活性的小分子蛋白质的总称。可分为：白细胞介素（IL）、扰素(IFN)、肿瘤坏死因子(TNF)、生长因子(GF)、趋化性细胞因子等。有实验数据显示，UC的进程与细胞因子密切相[24]。细胞因子分为促炎因子和抗炎因子两类。正常人群促炎因子和抗炎因子处于平衡状态，若失去平衡，则导致疾病的发生。关于UC目前研究较多促炎因子有：IL-1、IL-6、IL-8、IL-12、IL-18、TNF-a、IFN-r等，它们在UC的发生、发展过程中所起的作用分别为：IL-1分泌增加直接介导了UC初期阶段炎症的发生；IL-6分泌增加介导其他炎性细胞发生炎性反应；IL-8在中性粒细胞介导的组织损伤中起重要作用，其分泌增加介导其他细胞因子释放，直接促进炎性细胞过度分泌和/或抑制了炎性细胞的凋亡，引起局部组织毒性反应； IL-12的作用是刺激NK和T细胞产生多种细胞因子，再通过这些介质发挥作用。中至重度活动的UC患者表达IL-15的UC百分比增加，可能是通过体内细胞激活所致；IL-18作用相似于IL-12，IL-18诱导IFN-a产生；TNF-a是由活化的巨噬细胞分泌的另外一种参与UC发病的细胞因子，其致病作用主要是使中性粒细胞聚集、内皮细胞粘附分子上调、凝血酶原效应等；IFN-r其主要功能是免疫调节作用，使各类细胞表达MHC -I类抗原，促进T、B细胞分化，激活中性粒细胞、NK 细胞和血管内皮细胞。常见的抗炎因子有：IL-4、IL-10、IL-13等，IL-4具有下行调节的免疫作用，其分泌减少导致抑制炎症反应作用降低，使促炎细胞因子分泌表达增加；IL-10的主要免疫调节作用是抑制激活的单核细胞、巨噬细胞、粒细胞、T细胞发挥有效功能；当UC形成后继发IL-10分泌相对减少，从而造成促炎和抑炎因子之间的平衡紊乱，产生恶性循环，导致UC迁延难愈；IL-13和IL-4一样抑制单核细胞分泌前炎性介质和下调有细胞毒性的单核细胞功能[25-6]。总之，促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间的平衡失调导致IL在UC发生发展中分泌和表达的变化，而Th1和Th2 细胞之间的平衡决定了促炎细胞因子和抗炎细胞因子之间的平衡[27]。综上所述，细胞因子与UC关系密切，但各种细胞因子怎样与其靶细胞形成调节网络尚不清楚。随着人们对细胞因子研究的深入，细胞因子对UC的致病机理将会更加明了，这将为疾病的治疗开辟新靶点[28]。
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1.3 黏附分子
细胞黏附分子是一种多功能的糖蛋白，通过介导细胞间、细胞与基质间的黏附传递信息、促进淋巴细胞归巢等作用，在炎症与免疫应答过程中发挥各种作用。黏附分子包括选择素家族、整合素家族、免疫球蛋白超家族、钙依赖黏附素家族以及某些尚未归类的分子[29]。选择素家族包括E、P和L三种，主要参与细胞间选择性识别、粘附，并在炎症部位白细胞移动、淋巴细胞归巢、肿瘤浸润转移等方面起重要作用；整合素家族主要参与免疫细胞的粘附作用、调节形态发生过程等。它与免疫球蛋白超家族的部分成员互为配体一受体。免疫球蛋白超家族在T细胞与靶细胞以及活化T细胞与血管内皮细胞等识别、粘附及作用过程中起重要作用；钙粘附素家族主要参与介导特定器官组织细胞间粘附；其他细胞粘附分子其中CD44是一个重要分子，参与炎症反应、肿瘤转移、T、B细胞分化和T细胞活化等[30]。
1.4 诱导型一氧化氮合酶
诱导型一氧化氮合酶(iNOS)是一种能诱导一氧化氮（NO）分泌的蛋白质，能协助巨噬细胞对抗病原体。研究表明NO在UC的炎症过程中有保护和促炎双重作用。UC炎症初期产生少量NO，可抑制激活的巨噬细胞和T细胞功能，还可以抑制血小板聚集，保护上皮屏障；随着炎症发展，大量的NO产生，启动机体免疫防御系统，进而造成正常组织损伤[31-32]
1.5 Chemerin和脂联素
研究发现，脂肪因子可能在肠免疫炎症调节中发挥一定作用，Chemerin在UC患者中增高，脂联素多见于非活动期UC患者[33]。
2.总结
溃疡性结肠炎的病因及发病机制复杂，涉及到免疫学、遗传学、环境、精神等诸多因素，深入地对其发病机制进行研究，有可能找到特异性的调控方式来控制其发生发展，甚至有可能预防或治愈这一顽疾。因此尚需更多对UC的各种致病因素及发病机制深入的研究，相信大量的研究结果及论点，将会对疾病的治疗产生重大的影响。
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论文作者:荆琼珊,李可
论文发表刊物:《医药前沿》2016年1期
论文发表时间:2016/4/6
标签：细胞论文; 溃疡性论文; 细胞因子论文; 免疫论文; 患者论文; 抗体论文; 结肠炎论文; 《医药前沿》2016年1期论文;