中国石油中心医院风湿免疫科
我国是慢性肝炎高发区，肝硬化在我国的年发病率约17/10万人，近年国内学者认为病毒性肝炎发病率在逐渐下降，但肝硬化的发病率并没有下降，其中一部分原因可能与自身免疫性肝病的发病率升高有关，而原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一种较常见的自身免疫性肝病，美国正以年发病率3~5人/10万的比例增长，而我国目前尚无相关的流行性病学调查。
原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一种可累及多个器官的自身免疫性疾病，主要表现为肝内汇管区小胆管非化脓性进行性破坏，伴门脉区炎症性及肝实质性碎屑状改变，最终导致纤维化和肝硬化。本病目前缺乏令人满意的治疗，研究显示在疾病的早期应用熊去氧胆酸可延缓病情进展，停药后易复发而再用药仍有效，至晚期则效果甚微，终末期ＰＢＣ唯一有效的治疗是肝移植。所以临床医师有必要加强对ＰＢＣ的认识。
此病的病因尚未明了，目前多数学者认为可能是环境和遗传因素共同作用导致自身免疫反应所致。男女发病之比约为1∶10，平均发病年龄约50岁。杨晋辉等［1］的研究显示，PBC 平均发病年龄为47． 8 岁，发病年龄 ＞ 55 岁者预后较差。该病一般早期症状轻微。随着病情进展，PBC 患者可出现不同程度的凝血酶原时间延长、低蛋白血症、碱性磷酸酶、r-转肽酶升高及电解质紊乱等。研究［2］显示，PBC 患者血清 γ-谷氨酰转移酶水平明显升高。在正常肝细胞内，碱性磷酸酶与脂性膜紧密结合，胆汁淤积时，胆汁酸刺激肝细胞合成碱性磷酸酶，使血清中该酶水平明显增高。研究［3］显示，对于 PBC 患者，碱性磷酸酶水平大于正常值的 2． 6 倍是胆汁淤积的特征表现。严重低钠血症常诱发或加重肝硬化各种并发症如肝性脑病、肝肾综合征等。临床医师应提高对 PBC 的认识，使PBC 患者尽早诊断，并在确诊后密切监控患者凝血酶原时间、凝血酶原时间活动度、血钠、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血清总胆红素、血清白蛋白、γ-谷氨酰转移酶水平等指标，积极改善预后。
文献报道该病无症状病例可达70% ~80%[4]。超过50%的该病患者缺乏特异临床症状［5-6］。故临床误诊率极高。该疾病的早期诊断在一定程度上主要依靠实验室指标及肝组织病理活检。目前多数学者认为，诊断PBC最具价值的指标是AMA，其敏感性和特异性均在95%以上[6]。在过去40余年里，关于AMA在诊断PBC中作用的试验性研究数量众多，并且取得了很多有意义的成果。AMA有9种亚型，其中4种和PBC相关，包括：AMA-M2、AMA-M4、AMA-M8、AMA-M9。已经证实AMA-M2识别位于线粒体内膜的靶抗原，而AMA-M4、AMA-M8、AMA-M9识别位于线粒体外膜的靶抗原。AMA-M9在AMA-M2阳性或阴性的PBC患者中均可检测到，而AMA-M4仅在AMA-M2阳性时才可以检测到［7］。这4种AMA亚型对于PBC的诊断具有相对特异性。AMA-M2是在PBC的常规诊断性检测中最重要的亚型，它在PBC患者的血清中水平较高，且存在于其他体液中如唾液和胆汁［7-8］。AMA的靶抗原为双氧酸脱氢酶复合体E2亚单位，特别是丙酮酸脱氢酶复合体E2亚单位（pyruvate dehydrogenase complex-E2，PDC-E2）［9］。AMA滴度在PBC患者中可能相差超过200倍，但是对于单个患者来说AMA滴度可以在数年内保持稳定，且无判断预后的价值［21］。
典型症状者一般均有高水平AMA和M2，多数患者ANA阳性，并有较典型荧光模式，体液免疫和细胞免疫的异常可能与发病机制相关。PBC患者以IgM升高为主，AMA阳性是PBC诊断的特征性免疫标志。M2伴M4、M8阳性多见于PBC严重类型，M2伴M9阳性多见于轻型患者及PBC患者亲属。这些血清学指标均具潜在临床价值，可预示其预后情况。像其他AIDs一样，PBC患者除AMA外也存在ANA，约有50%的PBC ANA和ASMA阳性，利用免疫荧光法：ANA染色模式有多核点型、核膜型、抗着丝粒型、斑型、均质型、核仁型等，以前三者为多见。研究提示多核点型和核膜型的ANA是PBC患者特异性自身抗体。核周型和核点型ANA阳性对PBC诊断有重要意义。Sp100、gp210抗体在PBC中具一定预测价值。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆抗gp210存在于25%的AMA/M2阳性PBC血清中，在M2阴性PBC血清中达50%。PBC对抗gp210特异性接近100%。与M2相比抗gp210有预警重要性，且与末期肝病有关。抗gp210可提示PBC患者有较严重的界面性肝炎、小叶炎症及易进展为肝衰竭等[11]。抗gp210可能作为一种独立预后指标，阳性提示患者预后不良。抗Sp100在AMA阴性PBC患者中的阳性率（60%）显著高于AMA阳性者（20%），有助AMA阴性PBC患者诊断。M2、抗M2-3E（2-酮酸脱氢酶复合物）、抗早幼粒细胞性白血病抗体（PML）、抗gp210等联检对PBC诊断有较高应用价值，对AIH诊断意义不大。抗核包膜（被）蛋白抗体对PBC诊断具重要临床价值。主要有核心蛋白gp210抗体，核孔蛋白p62抗体及核纤层蛋白B受体抗体（LBR）等。抗核孔蛋白p62又称抗p62，其靶抗原为位于核孔复合物上的Mr 62 000跨膜蛋白。其为PBC另一高特异性自身抗体，在其它肝病或AIDs中未检出，其敏感性为23%～32%。抗gp210和抗p62倾向于相互独立，一般不同时阳性。抗p62可能与PBC患者的病情进展有关。研究[28]证实MND-ANA是一种和核基质相关的多蛋白复合体，包括Sp100、PML、NDP55、SUMO-1（smallubiquitin-mediated protein）、rfp（ret fingerprotein）等。Sp100是被认为是PBC特异性自身抗体，PML是否也是PBC特异性自身抗体存争议[12]。其是否为判断PBC患者病情及预后的指标，需要对更多患者进行长期而详细的临床观察。除上述抗体外，抗LBR、抗血小板抗体、抗甲状腺抗体、抗着丝粒抗体（anti-centromere antibody，ACA）、抗SSA（Ro）/抗SSB（La）、抗2A烯醇化酶、淋巴细胞毒抗体等、抗肾抗体、抗DNA等均可出现在PBC患者中，均具提示作用。
参考文献：
[1] 杨晋辉，陈学平，唐映梅，等． 18 例无症状期原发性胆汁性肝硬化诊断特点分析［J］． 胃肠病学，2008，13（8）：487-490．
[2] 周晓琳，覃慧敏，谢迎春，等． 早期原发性胆汁性肝硬化临床特征分析［J］． 中国全科医学，2013，16（6）：2023-2024，2027．
[3] Kim KA，Jeong SH，Lee JI，et al． Clinical features and prognosis of primary biliary cirrhosis in Korea［J］． Korean J Hepatol，2010，16（2）：139-146．
[4] 石桥大海.原发性胆汁性肝硬化-原因究明的进步[J].日本消化器病学会杂志，2005，102（1）：10
[5] PRINCE M I，CHETWYND A，CRAIG W L，et al．Asymptomatic primary biliary cirrhosis：clinical features，prognosis，and symptom progression in a large population based cohort［J］．Gut，2004，53：865-870．
[6] KIM W R，LINDOR K D，LOCKE G R，et al．Epidemiology and natural history of primary biliary cirrhosis in a US community［J］．Gastroenterology，2000，119：1631-1636．
[7] 姚定康，谢渭芬，陈伟忠，等.抗线粒体抗体及其分型对原发性胆汁性肝硬化的诊断价值.中华肝脏病杂志，2005，13：9-11。
[8] HU C Y，ZHANG F C，LI Y Z，et al．Primary biliary cirrhosis：what do autoantibodies tell us?［J］．World J Gastroenterol，2010，16：3616-3629．
[9] TANAKA A，NEZU S，UEGAKI S，et al．The clinical significance of IgA antimitochondrial antibodies in sera and saliva in primary biliary cirrhosis［J］．Ann NY Acad Sci，2007，1107：259-270．
[10] FUSSEY S P，GUEST J R，JAMES O F，et al．Identification and analysis of the major M2 autoantigens in primary biliary cirrhosis［J］．Proc Natl Acad Sci USA，1988，85：8654-8658．
[11] Van NORSTRAND M D，MALINCHOC M，LINDOR K D，et al．Quantitative measurement of autoantibodies to recombinant mitochondrial antigens in patients with primary biliary cirrhosis：relationship of levels of autoantibodies to disease progression［J］．Hepatology，1997，25：6-11．
[12] 王嘉森，姚定康．自身抗体在自身免疫性肝病中的预测价值[J]．临床肝胆病杂志，2011，27（3）：333-336．
[13] Worman HJ，Courvalin JC.Antinuclear antibodies specific for primary biliary cirrhosis[J].Autoimmun Rev，2003，2（4）：211-217.
论文作者:申丽盈,郭丽环,勾威,王钒,栾夏青
论文发表刊物:《健康世界》2015年18期
论文发表时间:2016/3/3
标签：抗体论文; 患者论文; 胆汁论文; 肝硬化论文; 阳性论文; 特异性论文; 原发性论文; 《健康世界》2015年18期论文;