【摘要】糖尿病视网膜病变（DR）主要表现为视网膜微血管病变和神经的损害。糖网病中神经视网膜的损伤过程及机制十分复杂。促红细胞生成素(EPO)是一种内源性细胞因子，已被证明具有多种生物学效应，近年来越来越多的实验聚焦于EPO与糖网病关系，结果表明在糖网病早期EPO起神经保护作用。本文综述近年来促红细胞生成素在糖尿病视网膜病变中的神经保护作用的研究进展。
【关键词】促红细胞生成素；糖尿病视网膜病变；神经保护作用
Advances in the neuroprotective effects of erythropoietin in diabetic retinopathy Kang daohuan, Lu bin
Department of Ophthalmology, The Children's Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, 310003, China
Corresponding author:Lu bin, Email: zjulb@zju.edu.cn
【Abstract】Diabetic retinopathy (DR) is mainly characterized by retina microvascular lesions and nerve damage. The mechanism and process of retinal damage in DR is very complicated. Erythropoietin (EPO) is an endogenous cytokine and has been shown to have a variety of biological effects. In recent years, more and more experiments focused on the relationship between EPO and DR. The results showed that EPO played a neuroprotective role in the early stage of the DR. This review summarizes the recent advances in the neuroprotective effects of erythropoietin in DR.
【key words】Erythropoietin；Diabetic retinopathy；neuroprotective function
糖尿病视网膜病变（Diabetic retinopathy, DR）是导致工作年龄段人致盲的首要原因[1]。糖网病的病变特征为微血管、神经损伤，如果治疗会不及时，会导致眼底视网膜出血及视网膜脱离，并且最终导致失明。糖网病研究一直是眼科研究的热点和难点。促红细胞生成素（EPO）主要产生于肾脏，最先被发现可以促进人体造血，然而近年来的研究发现EPO亦具有抑制神经细胞凋亡的神经保护作用。研究表明：在大脑及视网膜中均有EPO及其受体EPOR）的表达，并且EPO/EPOR系统在维持大脑及视网膜神经细胞稳态中起关键作用。
1. EPO/EPOR系统
EPO属于糖蛋白激素，其分子量约为30KDa。天然的EPO分为α、β两种形式，两者具有相似的生物活性和抗原性。此外，重组人源EPO（rhEPO）与內源性EPO的氨基酸序列相同，仅有的微小差别在于糖基部分。
研究表明EPO可以刺激红系前体细胞的增殖、分化，并且抑制其凋亡从而增加体内的红细胞数量，促进造血，所以临床上EPO主要用于治疗遗传、炎症、感染、慢性肾衰以及其他原因引起的贫血。除促红细胞生成功能外，EPO在体内其他组织中也具有保护功能，例如保护中枢神经系统大脑和脊髓的神经元细胞，保护心血管系统内的心肌细胞和内皮细胞，保护肾脏的肾小管上皮细胞等。在视网膜疾病中，研究表明EPO可以保护急性缺血再灌注损伤（RIR）、光损伤、遗传性视网膜退行性变、视网膜脱离、氧化应激、毒素刺激等情况下视网膜各种类型细胞的损伤。此外EPO可促进内皮细胞的分裂、增殖。
EPO受体是由507个氨基酸组成的I型单跨膜细胞因子受体超家族中的一员，长度约为5.0-6.5KD。EPOR广泛分布于全身（肝脏、脾、小肠、肾和肺等），同时在许多细胞（内皮细胞、视网膜细胞等）上均有表达。
2. EPO的调控及其介导的信号通路
传统认为正常情况下细胞内无任何形式的EPO贮备，仅在组织缺氧刺激下合成释放的。缺氧直接通过低氧诱导因子(HIF-1a)的调节，诱导EPO基因的转录。缺氧可抑制酶对HIF-1a的降解，并且促使HIF-1a入核，与HIF-1β结合，形成异二聚体HIF-1复合物，该复合物可以结合于EPO基因的3’端增强子，从而促进EPO基因的表达。HIF-1和HIF-2都被认为能调节EPO基因的表达。然而，研究结果表明：在低氧情况下，HIF-2才是诱导EPO产生的主要转录因子。EPO与EPOR结合后，受体发生二聚、自身磷酸化、激活Janus激酶2（JAK2）、从而激活下游相关的信号转导通路，如STAT-5、ERK、AKT、NF-?B、AP-1。
3. 糖尿病视网膜病变中的神经损伤
很久以来，糖网病一直被认为是视网膜缺血缺氧导致的视网膜损伤，其中视网膜血管和神经损伤是引起患者视力下降的主要原因。众多的基础研究聚焦在糖网病的微血管病变和神经损伤及机制。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆目前的研究结果从多方面揭示了糖网病的血管病变和神经损伤发生，发展及相关机制，具体可以概括为：糖网病导致视网膜缺血缺氧，引起血管内皮细胞线粒体功能障碍，导致氧化应激产物增加，后者可以引起细胞损伤，从而引起炎性反应，如血小板聚集，白血病粘附等血液流变学变化，同时血管、神经细胞的凋亡在糖网病的进程中起重要作用，其中周细胞凋亡已经是糖网病发病的一个评判标准。许多研究表明在糖网病早期神经元细胞的功能已经受到损伤。另有研究提示在检查到糖网病血管病变之前，糖网病患者已经发生视网膜电图的改变以及对比敏感度和色觉的损害[2]，此外，对于一些几乎没有或者很少有血管病变的视网膜病变患者进行视野的检查时观察到了视野的缺损。动物实验也证实，Ins2Akita糖尿病小鼠 和糖尿病大鼠的视网膜都观察到神经元的凋亡。现在人们已经认识到神经损害在糖网病发病中的重要作用，并且越来越受到研究者们的重视；已有研究结果表明糖网病中谷氨酸的积累、氧化应激损伤和离子转运体异常、通道异常都可能是导致神经损伤的重要原因。因此，糖网病可以定义为一种慢性神经血管退行性病变。
4. 不同阶段糖尿病视网膜内EPO相关的改变
临床研究显示：在无糖网病临床表现的糖尿病患者中，其视网膜组织和玻璃体中EPO的水平明显比正常对照组高[3]，由此可见，EPO水平的增高发生于早期的糖尿病患者的视网膜。在NPDR中，临床样本实验结果表明，与对照组相比，DME患者房水[4]及玻璃体[5]中EPO的浓度明显升高，同时，Q-PCR结果显示在视网膜内EPO基因的表达同样增高[5]。在PDR中，已有许多报道指出：PDR患者玻璃体内EPO的表达显著增高。同时，PDR患者的视网膜前膜上EPOR的表达显著升高。
5. EPO在糖网病中发挥神经保护作用的机制
虽然现在对于EPO的神经保护方面已经进行了许多研究，但是EPO神经保护作用机制还有待进一步研究，已有的研究表明EPO以协同作用方式在神经系统起保护作用；如EPO可以降低反应性核素、谷氨酸等组织损伤分子的表达，促进新生血管、抑制神经细胞凋亡、控制炎症反应、促进神经营养因子的产生等。并且EPO发挥神经保护作用主要是通过EPO/EPOR信号通路来实现的。
体外使用谷氨酸处理的视网膜神经元细胞模拟糖网病模型，并且用EPO干预治疗，结果显示EPO通过抑制凋亡诱导因子的迁移和在Parthanatos途径上降低了DNA修复酶聚合体的形成[6]，从而抑制了神经元细胞的凋亡。在使用乙二醛处理视网膜神经元细胞模拟糖网病模型，结果发现不论是原代视网膜神经元还是视网膜神经元细胞系R28细胞，EPO均具有神经保护作用，EPO与EPOR特异性结合后，激活ERK1/2和AKT增强抗凋亡基因Bcl-xL和磷酸化的BAD的表达，同时下调凋亡基因Bax而起到神经保护作用[7]。在高糖（4.5 g/L）处理的原代视网膜神经元中，EPO通过减少一氧化氮来发挥神经保护作用。糖网病大鼠模型中，玻璃体腔内注射EPO治疗能显著降低上调的GFAF、Vimentin，并且减少Müller细胞的胶质化。体内、体外实验研究表明：EPO通过激活ERK1/2、AKT通路促进Müller细胞脑源性神经因子、睫状神经营养因子的表达。
6.结语
EPO在糖网病的各个时期的表达均升高，并且实验已经证明外源性EPO对糖网病中神经元具有保护作用，其主要通过EPO/EPOR系统激活下游PI3k/AKT、AP-1、 ERK1/2等信号通路，发挥其抗炎、抗凋亡、神经营养等功能。然而，在糖网病晚期EPO可能会促进视网膜内新生血管的生成，这限制了其在糖网病中的治疗应用。此外，关于EPO衍生物的研究以及其在神经退行性疾病中的研究也取得了快速的进展，基于其无促新生血管生成作用的特质，必然使这些衍生物将是糖网病研究领域中的研究趋势。EPO在糖网病中神经保护作用及机制仍需要进一步研究和完善，以便于将其更好地推向临床。
参考文献
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论文作者:康道欢 陆斌
论文发表刊物:《医师在线》2018年2月上第3期
论文发表时间:2018/5/7
标签：视网膜论文; 神经论文; 糖网论文; 细胞论文; 损伤论文; 神经元论文; 作用论文; 《医师在线》2018年2月上第3期论文;