新疆维吾尔族自治区肿瘤医院 乌鲁木齐 830011
摘要：目的：探讨他莫西芬序贯来曲唑和来曲唑单药治疗对绝经后ER阳性激素反应性早期乳腺癌患者的疗效和安全性。方法：收集新疆医科大学附属肿瘤医院2006年5月至2008年10月共227例术后化疗后接受辅助内分泌治疗的原发性乳腺癌患者资料，肿瘤性质均经手术切除病理组织学证实。患者均为绝经后且免疫组化SP法证实为ER阳性，其中113例接受他莫西芬2～3年后序贯来曲唑治疗，114例接受来曲唑单药治疗。随访时间34～110个月，中位随访时间为70个月。结果：单用来曲唑组辅助治疗激素反应性早期乳腺癌组和他莫西芬序贯来曲唑组的五年无瘤生存率（DFS）（86.0% vs 83.2％）相似，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：来曲唑单药和他莫西芬序贯来曲唑辅助治疗激素反应性ER阳性绝经后早期乳腺癌疗效相似，来曲唑组较他莫西芬序贯来曲唑组有较好的耐受性和安全性。根据药物耐受性及耐药等实现个体化治疗。
关键词：乳腺癌，内分泌治疗，来曲唑，他莫西芬
Study of Tamoxifen Sequential Letrozole Compared Effectiveness With Letrozole Monotherapy in Early Breast Cancer
Adila-tuerhong，Tuerxunjiang-aili，Yilixiati，Xuhang
Abstract
Objective：to evaluate the effectivines and toxicities of Tamoxifen sequential Letrozole and Letrozole monotherapy in Hormon-responsive postmenopausal patients with early breast cancer.Methods：The clinical data of 227 primary breast cancer cases receiving adjuvant endocrine therapy after operation and chemotherapy from May 2006 to October 2008 in Xinjiang Tumor Hospital affiliated Xinjiang Medical University were retrospectively analyzed．Diagnosis was confirmed by pathology in all the cases．All patients were postmenopausal and ER-positive．113 patients were given Tamoxifen（10mg bid，po）for 2～3years and switch to Letrozole（2．5 mg qd，po）for another 2～3years，114 patients were given Letrozole（2．5 mg qd，po）alone for 5 years．The follow-up time ranged from 34 to 110 months，and median follow-up time was 70 months.Results：The diseases free survival（DFS）rate of tamoxifen sequential letrozole and letrozole monotherapy group is 83.2% vs 86.0% respectively.The DFS rate is similar in these two groups，and it has no significant stastics difference（P>0.05）.Conclution：The effectiveness of tamoxifen sequential letrozole and letrozole monotherapy is similar.The letrozole monotherapy is safer and more tolerable.In clinical practice，considering drug tolerance and resistance is very essential.
key words：Breast cancer；Endocrine therapy；Letrozole；Tamoxifen
前 言
乳腺癌是常见的女性恶性肿瘤之一，严重影响女性健康。约2/3乳腺癌患者的癌组织是雌激素依赖性，因此减少雌激素对肿瘤细胞的刺激，可以有效的控制疾病继续发展，肿瘤细胞对雌激素的敏感性及体内雌激素水平降低程度决定内分泌治疗疗效。他莫西芬用结构与雌激素相似，与雌激素受体（ER）竞争性结合，抑制雌激素作用的发挥［1］，而且还通过抑制肿瘤新生血管的生成并提高机体细胞免疫水平来达到控制和抑制肿瘤细胞的发展［2］。来曲唑作为第三代芳香化酶抑制剂的代表药物，其作用机制为其与雄烯二酮结构相似，通过可逆地结合体内肝、脂肪、肾上腺及乳腺等部位芳香化酶的活性位点并使其失活，从而阻止绝经后雌激素的生成，从而减少雌激素对肿瘤细胞的生长刺激［3-5］，最终达到抑制乳腺癌发展的作用。内分泌治疗在乳腺癌的综合治疗中占重要地位，正确应用乳腺癌的内分泌治疗药物在争取疗效及更好地指导临床等方面至关重要。我们回顾性分析新疆医科大学附属肿瘤医院2005年1月至2007年10月间227例ER阳性绝经后的行内分泌治疗的早期乳腺癌患者的临床资料，探讨他莫西芬序贯来曲唑及来曲唑单药治疗绝经后激素反应性ER阳性早期乳腺癌患者的疗效和安全性，达到为患者提供最安全有效的个体化治疗方案以降低死亡率和复发率，提高患者生存率，改善生存质量。
1资料与方法
2006年5月至2008年10月新疆医科大学附属肿瘤医院乳腺外科收治的227例早期乳腺癌患者，均有完整病理资料患者，免疫组化SP法证实为ER阳性和（或）PR阳性，随访资料详细，绝经后，年龄为45～60岁，采用乳腺癌标准的规范化治疗并序贯给予辅助内分泌治疗绝经后女性，将227例患者中114例坚持服用来曲唑单药共5年，被分为A组，口服来曲唑片（2.5mg，1次/天），B组113例患者均为口服他莫西芬片（10mg，2次/天）2～3年后序贯口服来曲唑片（2.5mg，1次/天）2～3年共5年辅助内分泌治疗。采用入院复查、电话相结合的方式随访，随访时间60～110个月，中位随访时间为70个月。随访截止日期为2015年10月30日。
2 统计学处理
计数资料，用 检验，生存资料采用Kaplan-Meier法分析，两组生存差异用Log-rank检验，均应用SPSS17.0统计分析软件包进行分析，检验水准 =0.05。
结 果
一般资料分析
收集新疆医科大学附属肿瘤医院2003年5月至2005年10月共227例术后化疗后接受辅助内分泌治疗的原发性汉族乳腺癌患者资料，均经手术切除组织的病理学诊断。患者均为绝经后且证实为ER阳性和（或）PR阳性，按国际TNM分期均属于分期为Ⅰ、Ⅱ期的，依从性较好且我院密切随访的病人。两组均六程化疗并序贯给予辅助内分泌治疗，来曲唑单药组中位年龄53岁，他莫昔芬序贯来曲唑组中位年龄52.5岁，无统计学差异（P>0.05），两组肿瘤大小、腋窝淋巴结转移数目、临床分期、病理类型、分子亚型、ER和（或）PR阳性、Ki-67表达情况、手术方式、术后辅助化疗、术后放疗等临床特征资料具有可比性，一般情况无显著性差异（P>0.05）。
两组5年无瘤生存情况
A组来曲唑单药治疗中5年内局部复发、远处转移的5例，出现对侧乳腺癌的6例，第二种原发恶性肿瘤的1例，非恶性肿瘤死亡的10例，5年无病生存率（DFS）为86.0%（98/114）。B组他莫西芬序贯来曲唑治疗中5年内局部复发、远处转移的13例，对侧乳腺癌4例，非肿瘤原因死亡的13例，第二种原发恶性肿瘤2例，5年无病生存率（DFS）为83.2%（94/113）。两组5年DFS比较，P=0.562，统计学无显著差异。根据随访记录的两组生存情况用SPSS17.0统计软件包绘制生存曲线，详见图1，Log-Rank值为0.878，P值为0.349，显示为分组的不同水平检验生存分布等同性，差异无统计学意义，两组的生存率是相似的。
整体比较：Log Rank（Mantel-Cox）=0.878 P=0.349
图 1来曲唑单药组和他莫昔芬序贯来曲唑组的5生存率曲线比较
Figure1 the comparison of the 5-year survival rate curve in the letrozole monotherapy group and tamoxifen sequential letrozole group
讨 论
乳腺癌是全身性疾病，内分泌治疗在激素反应性乳腺癌的全身综合治疗中占重要地位。他莫西芬作为抗雌激素类代表药物用于内分泌治疗已有30年多年的历史，内分泌治疗的标准药物，其疗效显著，毒副反应较小。EBCTCG的2005年一个Meta分析显示了在化疗序贯他莫西芬治疗5年，可以分别降低50岁以下和50～69岁妇女的乳腺癌死亡风险为57%和45%［6］。
一项大型随机、对照、双盲的临床试验BIG 1-98［7］中，将入组的8010例激素受体阳性绝经后的乳腺癌患者随机分为他莫西芬5年组，来曲唑5年组，他莫西芬两年后序贯来曲唑3年组和来曲唑两年后他莫西芬3年组等四组，随访76个月后比较来曲唑组和他莫西芬组的疗效，删失分析发现来曲唑较他莫西芬改善患者的无病生存率和总生存率。进一步用99%CI对71个月随访结果进行多重分析表明，与单用来曲唑组比较，来曲唑序贯他莫西芬组或他莫西芬序贯来曲唑组均未改善患者的5年无病生存率（DFS），三组的5年DFS分别为87.9%、87.6%、86.2%，他莫西芬序贯来曲唑组风险比（HR）为1.05（99%CI，0.84～1.32），来曲唑序贯他莫西芬组的HR为0.96，（99%CI为0.76～1.21）。以上结果表明，来曲唑单药组与无论他莫西芬序贯来曲唑组或来曲唑序贯他莫西芬组比较，在无病生存率及总生存率方面未见显著获益［8］。本研究中发现他莫西芬序贯来曲唑和来曲唑单药治疗的疗效是相似的。此结果与BIG1-98的结论是基本一致的。
此外，研究显示HER-2状态与他莫西芬耐药有关［9］，这反映来曲唑单药治疗可能对HER-2过表达的乳腺癌类型是比较合理的方案。Nicholson等报道在转移性乳腺癌HER2过度表达的患者中TAM有效率与HER2阴性者比较由38％下降至7％。针对HER-2行靶向治疗可明显改善HER-2阳性乳腺癌患者的预后，提高生存率[10]。ArPino等[11]研究发现双阳（ER+/PR+）者在乳腺癌的各种预后指标方面要优于（ER+/PR-）的单阳者，如双阳（ER+/PR+）者更倾向于低分级和淋巴结转移数目少。针对激素受体阳者行内分泌治疗可显著降低患者复发和死亡危险[12]。目前Ki-67被认为肿瘤细胞增殖活性的最可靠指标。Ki-67的表达与肿瘤浸润转移、分化程度等相关，从而影响预后。研究表明，Ki-67低表达的患者对内分泌治疗的效果更好。因此，Ki-67还可作指导合理内分泌治疗的指标[13]。临床工作中，对那些早期复发危险较高的绝经后乳腺癌患者，如HER-2阳性、淋巴结阳性、PR阴性、Ki-67高表达或组织学分级高的ER阳性乳腺癌患者，耐受主要不良反应的情况下可选择使用来曲唑单药5年治疗。相反，对那些相对低复发率的患者，考虑药物副作用、耐药等问题，选择他莫西芬2～3年后序贯来曲唑2～3年治疗安全有效。
总之，来曲唑组和他莫西芬序贯来曲唑组疗效是相似的，两组有不同的不良反应谱，全面评估患者的复发转移风险后选择合理的内分泌治疗方案，为实现个体化治疗并争取较好的疗效和安全性提供基础。
参考文献：
[1]Obiorah 1，Jordan V C.Progress in endocrine approaches to the treatment and prevention of breast cancer[J].Maturitas，2011，70（4）：315-321.
[2]王充顺，刘军，庞宏欣.乳腺癌内分泌治疗进展［J］.现代肿瘤医学，2009，17（1）：174 -177.
[3]Gibson L，Lawrence D，Dawson C.et al.Aromatase inhibitors for treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women[J].Cochrane Database Syst Rev，2009，7（4）：3368-3370.
[4]张柏林，徐晓洲，王翔等.芳香化酶抑制剂手术前治疗绝经后乳腺癌的疗效观察［J］.中国癌症杂志，2010，20（3）：239-240．
[5]李伟，徐卫云.芳香化酶抑制荆在乳腺癌治疗中优势与展望［J］.西南军医，2010，12（2）：320-322.
[6]Early Breast Cancer Trialists’Collaborative Group（EBCTCG）Davies C，Godwin J，et al.Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen：patient-level meta-analysis of randomized trials[J].Lancet，2011，378（9793）：771-784.
[7]Breast International GrouP（BIG）1-98 Collaborative Group，Thtirlimann B，Keshaviab A，et a1.A comparison of letrozole and tamoxifen in postmenopausal women with early breast cancer[J].N Engl J Med，2005，353（26）：2747-2757.
[8]BIGl-98 Collaborative Group，Mouridsen H，Giobbie．Hurder A，et a1.Latrozole therapy alone or in sequence with tamoxifen in women with breast cancer[J].N Engl Jmed，2009，361（8）：766—776.
[9]Mamoun as E P，Lemb ersky B.NSABP B-42：a clinical trial to determine the ef ficacy of five years of letrozole compared with placebo in patients completing five years of hormonal therapy consisting of an aromatase inhibitor（AI）or tamoxifen followed by an AI in prolonging disease-free survival in postmenopausal women with hormone receptor-positive breast cancer[J].Clin Breast Cancer，2006，7（5）：416-418.
[10]Piccart-Gebhart MJ，Procter M，Leyland-Jones B，et，a1.Trastuzumab after adjuvant chemotherapy in HER-2一Positive breast cancer[J].N Engl J Med，2005，353：1659—1672.
[11]Arpino G，Weiss H.Estrogen receptor-positive，progesterone receptor-negative breast cancer：association with growth factor receptor expression and tamoxifen resistance [J] .J Natl Cancer Inst，2005，97（17）：1254一1261.
[12]Early Breat Cancer Trialists’Collaborative Group（EBCTCG）.Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15 year survival：all overview of the randomized trials[J].Lancet.2005，365：1687-1717.
[13]Forrester JS，Makkar R，Shah PK.Increasing high-density lipoprotein cholesterol in dyslipidemia by cholesteryl estertransfer protein inhibition：an update for clinicians[J].Circulation，2005，111（14）：1847-1854.
论文作者:阿地拉•吐尔洪,吐尔逊江•艾力,
论文发表刊物:《健康世界》2016年第10期
论文发表时间:2016/7/16
标签：乳腺癌论文; 患者论文; 生存率论文; 内分泌论文; 阳性论文; 雌激素论文; 疗效论文; 《健康世界》2016年第10期论文;