张晓莉 刘志宇 王胜(指导教师)
(安徽中医药大学2010级研究生进修班 236600)
【中图分类号】R593.22 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）34-0026-03
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA) 是一种以慢性、对称性、侵蚀性关节炎为主要特征的系统性、炎症性自身免疫性疾病，除关节外尚可累及皮肤、眼、肺、心脏及神经系统等[1]。肺间质病变(interstitial lung disease,ILD)是RA肺部受累最常见的表现，早期因无明显临床表现易被忽略，晚期出现肺纤维化则预后差，常因呼吸衰竭或并发肺部感染而死亡，严重影响患者生存率[2]。研究发现RA-ILD占所有RA患者的大约11%[3]。RA-ILD的发生是由多种细胞、多种细胞因子、多环节共同参与的结果，其发病机制及如何早期诊断与治疗也受到越来越多的关注[4]。作者就RA-ILD的诊治进展作一综述。
一、RA-ILD的发病机制研究
RA-ILD的发病机制尚不明确,可能与遗传易感性、免疫、年龄、环境和药物、体液免疫等因素有关。孙文文等[5]研究发现RA-ILD与单纯RA患者在年龄、关节肿痛数目、血管炎及发热阳性率，C-反应蛋白(CRP)，类风湿因子(RF)，IgM以及白细胞计数比较差异具有统计学意义（P<0.05）。姚国粱等[6]认为发病年龄越大、病程越长、血清中抗CCP抗体阳性、抗核抗体阳性以及CRP升高是发生RA-ILD的高危因素。莫轶等[7]对352例住院RA患者进行回顾性分析，发现RA-ILD的发生率为5.1%。单因素分析相关因素为年龄、血免疫球蛋白G 异常及双手X线Ⅲ/Ⅳ级改变。多因素多元逐步Logistich回归分析，相关因素为年龄和血免疫球蛋白G异常。认为RA-ILD是多种因素共同作用的结果。宋淑菊等[8]认为血IgG异常发生与RA-ILD相关。因此研究 RA-ILD血清中IgG、IgM、IgA的变化，可为探讨体液免疫在该病发生机制中所起的作用提供思路。值得注意的是，IgG在许多自身免疫性疾病或免疫增殖性疾病中都可升高,影响其对RA-ILD诊断的特异性，对IgG分型后的进一步研究其临床意义有望提升。
国内多数研究认为RA-ILD的发生可能与类风湿关节炎疾病的活动性及严重性相关。如有研究发现[9]RA年龄、炎性指标、RF与RA-ILD的发生密切相关。也有研究认为[10]肺间质纤维化的发生与高滴度类风湿因子有一定的相关性。此外，环境因素也参与了RA-ILD的发病过程，其中关于吸烟对RA-ILD的影响研究较多，吸烟被认为是RA患者发生ILD的危险因素之一,与RA-ILD的发病过程相关。国内一项对345例RA患者病例统计发现[11]，RA-ILD的发生率为17.39%。统计结果显示，男性、吸烟史、发生骨破坏、高龄(≥60岁)、发病年龄较大(≥50岁)、病程长(≥5年)、高C-反应蛋白(≥24mg/L)、高滴度的RF(≥60U/ml)和抗-CCP抗体(≥75RU/ml)均为RA-ILD发生的独立危险因素。很多研究都提到了年龄的因素，但年龄大如何导致RA-ILD发生的具体机制尚未明了[12]。某些改善类风湿关节炎病情药物也可导致RA-ILD的发生，如甲氨蝶呤、青霉胺、来氟米特等，但如何导致本病的发生尚缺乏明确的循证医学依据，尚需要长期药理及病理研究[3]。
二、RA-ILD的诊断
RA-ILD尚无明确的诊断标准。在诊断RA的基础上，目前主要参考2000年美国胸科协会/欧洲呼吸协会(ATS/ERS)提出的特发性肺间质病变临床诊断标准[13]。如下：(1)干咳、进行性呼吸困难，体格检查肺底可闻及吸气性爆裂音；(2) 胸片和(或)CT呈毛玻璃状、小结节状、网状、蜂窝状等阴影；(3)肺功能测定显示以限制性通气功能障碍为主，弥散功能降低；(4)肺活检病理学见早期非特异性肺泡炎，晚期肺间质纤维化。符合(1)～(3)或(4)即可诊断。目前，对结缔组织病(包括RA)相关ILD的病理分型是参照ATS/ERS关于特发性间质性肺炎的分型标准[13]，主要类型包括寻常型间质性肺炎(UIP)、非特异性间质性肺炎(NSIP)、淋巴细胞浸润型肺炎(LIP)、脱屑性间质性肺炎(DIP)、弥漫性肺损伤(DAD)和闭塞性细支气管炎伴机化型肺炎(BOOP/OP)等。
2.1肺功能检查 肺功能特别是一氧化碳弥散量(DLCO)是筛查 RA-ILD最敏感的指标[14]。国内也有研究认为[15]RA-ILD肺功能改变以通气功能障碍为主，其次为较高比例的小气道阻塞，并可见肺容积减小，而且肺功能的改变与CRl、CD59表达水平的降低、补体系统异常活化相关，与病情及疾病活动性亦密切相关。
2.2高分辨率CT检查（HRCT） HRCT是用于评价肺部疾病的一种敏感且无创的检查方法，在RA-ILD的诊断中发挥着非常重要的作用。HRCT改变与肺病变的病理表现有一定的联系，磨玻璃影/实变影的病理基础主要是肺泡内水肿液积聚和细胞浸润，病理上以DAD或NSIP为主；网格/蜂窝影则是纤维母细胞增值或纤维化所致，病理上以UIP为主[13]。国内有研究[16]发现单纯X线不能避免RA-ILD的误诊及漏诊，应尽可能的早期进行HRCT检查。大部分研究认为，RA-ILD的 HRCT表现主要为网格影伴或不伴蜂窝影[17]。北京协和医院风湿科[18]通过对48例RA-ILD患者分析发现其HRCT改变依次为纤维条索/网格影33例(68.75%)、斑片渗出影/实变影21例(43.75%)、磨玻璃影15例(31.25%)、蜂窝状影11例(22.92%)以及胸腔积液5例(10.42%)；肺功能均有弥散功能减退。有研究者推测RA-ILD的 HRCT及组织病理学类型可能是一个动态变化的过程，早期呈现以磨玻璃影为主的非特异性问质性肺炎,随着疾病的进展演变成以网格影和蜂窝影为主的普通型间质性肺炎[17][19]。
2.3支气管肺泡灌洗液检查(BALF) 支气管肺泡灌洗液检查并不是诊断RA-ILD的常规方法。BALF检查对于诊断RA-ILD无特异性，其价值在于排除感染和肿瘤等其他相关性疾病。
对于RA患者，特别是男性、吸烟、疾病活动且病程较长者，应注意其肺部受累表现，一旦出现慢性咳嗽、活动后呼吸困难，应立即行肺功能检查。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆当DLCO<70％时应行HRCT检查。HRCT检查正常的患者，需定期复查HRCT。诊断过程中还需排除感染及药物等引起的ILD。HRCT及肺功能检查对早期诊治RA-ILD有重要价值[17][18]。
三、RA-ILD的治疗
RA—ILD的发病机制不明，现阶段缺乏有效的治疗方案，临床上对RA-ILD的治疗往往是经验性应用激素和免疫抑制剂。当前主要还是参照特发性间质性肺炎亚型的治疗方案[13][19]。免疫抑制剂(包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯)可以和激素联用，也可单独用于激素无效的患者。
3.1糖皮质激素和免疫抑制剂
临床上，对于HRCT或者组织病理学提示为UIP／NSIP的患者 ，最常用的是口服激素，同时加用硫唑嘌呤或吗替麦考酚酯。当UIP／NSIP快速进展时可以考虑静脉应用环磷酰胺，但其有效性的证据还不充足。NSIP对于激素和免疫抑制剂较UIP敏感。BOOP/OP对激素的反应较好，可以使用大剂量激素治疗，激素的使用剂量可以参照UIP的治疗剂量。DAD型进展快且预后差，应静脉使用大剂量甲基强的松龙和(或)环磷酰胺。虽然BOOP/OP患者经过治疗病情可以得到改善，但是对于UIP／NSIP，治疗只能稳定病情，而不能起到改善病情的作用。病情严重或迅速进展的患者，及时使用大剂量激素(静脉甲基强的松龙)和(或 )环磷 酰胺非常重要。病情稳定后，静脉应用环磷酰胺6个月后可改为口服免疫抑制剂(如吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤)代替。
3.2抗纤维化药物
吡非尼酮是一种羟基吡啶分子，兼有抗炎和抗生素的作用，是治疗特发性肺纤维化的新药，已经在日本批准上市。有研究发现[20]，吡非尼酮可以改善特发性肺纤维化患者的肺功能，并阻止特发性肺 纤维化的进展。虽然RA-ILD主要的组织病理学类型与特发性肺纤维化相同，同为普通型间质性肺炎，但其对药物的反应是否一致还不明确。
RA-ILD患者预后差，尤其是早期临床表现缺乏特异性，容易延迟诊治或误诊。此外，专科医师缺乏，对RA—ILD的警惕性不足，当前RA-ILD的治疗方案还局限于经验性应用激素和免疫抑制剂，都是影响本病预后的原因。由于缺乏大规模临床研究，抗纤维化药物及其他新型药物治疗RA-ILD的疗效尚不肯定[21]。进一步明确RA-ILD的发病机制，寻求更佳治疗方案仍是今后相当长时间内应重点关注的问题。
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论文作者:张晓莉,刘志宇,王胜(指导教师)
论文发表刊物:《医药前沿》2013年12月第34期供稿
论文发表时间:2014-1-15
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