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金易睎１ 郭杨志２ 冯兴中２ １．天津中医药大学研究生院 天津 ３０００００;２．首都医科大学附属北京世纪坛医院中医科 北京 １０００００ 基金项目:北京市中医药科技发展基金青年研究项目(QN２０１４－０８) 通讯作者:冯兴中,主任医生,研究方向为中医药防治糖尿病和肿瘤作者简介:金易睎,中医七年制专业硕士研究生,研究方向为中医药防治糖尿病.【摘要】 从炎症反应角度出发,探讨近年来糖尿病肾病炎症因子致病机制以及中医药干预糖尿病肾病炎症反应状态的临床观察和实验研究进展. 【关键词】 中药; 糖尿病肾病; 炎症反应【中图分类号】R２５９【文献标识码】B 【文章编号】１００８－６３１５(２０１５)１０－０５８３－０１
糖尿病肾病(DN)是糖尿病常见的慢性微血管并发症之一,是目前导致肾功能衰竭的首要原因.随着糖尿病发生率的逐年攀升,DN 的发病人数也相应增多,目前我国成年人中糖尿病患者占到１１．６％,而糖尿病前期人群比例高达５０．１％[１],其中约４０％的DM 患者可发展为DN[２].近年来,人们结合细胞培养、分子生物学技术、动物实验模型及循证医学,对糖尿病微血管病变特别是肾脏微血管病变的病理变化及功能结构之间的联系有了较全面的认识,提出了糖尿病肾病的相关发病机制,如肾血流动力学改变机制、高血糖相关的生化代谢异常机制、脂代谢紊乱机制、氧化应激机制等,其中炎症状态在糖尿病肾病中不容忽视, 大量细胞因子和炎症介质的激活是DN的发病机制之一.在中西医联合治疗糖尿病肾病的临床实践中发现,以辨证论治为指导思想的中药治疗,可在一定程度上延缓DN患者病情.
１ 糖尿病肾病炎症因子致病机制DN是糖尿病全身微血管病变的肾脏表现,病理学上早期表现为肾小球肥大、肾小球基底膜增厚及系膜基质增宽,后期表现为足细胞减少、肾小球硬化和肾小管间质纤维化[３].DN的进展因素包括肾血流动力学障碍、高血糖相关生化代谢紊乱、脂代谢异常、氧化应激状态等[４].目前已知上述因素均可导致前炎症因子释放,促进单核巨噬细胞向损伤部位浸润、增殖,造成肾小球细胞外基质(ECM)增加,肾毛细血管纤维蛋白沉积以及间质纤维化,随着肾小球硬化和肾小管间质纤维化的发展,DN逐渐进入终末期[５].可以说炎症反应参与了整个糖尿病肾病的发生发展,并与其他机制一起,共同促进了DN的进展[６]. 糖尿病肾病的发生与炎症因子参与的多条炎症信号通路密切相关.如Toll 样受体(TLR)信号通路在糖尿病肾病发生发展中的作用已得到肯定,研究表明, 特异性配体与肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞TLR结合后,可诱导髓样细胞分化蛋白(MyD８８)的死亡结构域活化,导致白介素－１受体(IL－１R)相关激酶自身磷酸化及肿瘤坏死因子受体相关因子６(TRAF６)活化,而后激活kβ抑制剂激酶,致核转录因子－κB(NF－κB)活化并转位入核,从而激活一系列炎症因子表达,最终大量细胞因子和趋化因子分泌,致肾脏损伤[７];高糖状态下,炎性因子及某种细胞内物质甘油二酯可作为启动因子,激活甘油二酯/蛋白激酶C信号通路,启动多元醇途径、氧化应激等参与糖尿病微血管病变的发生,改变肾小球内皮细胞的通透性、血管收缩性能、细胞外基质合成、转化及白细胞黏附等过程,造成肾脏炎性损伤[８]. ２ 中药干预糖尿病肾病炎症反应状态的现代研究
２．１ 实验研究任文英等[９]观察了固肾方对糖尿病肾病模型大鼠的影响,通过对模型组、正常对照组、中药组、固肾方组用药前后血常规、生化指标及肾脏病理结果等进行对比,发现中药固肾方能降低较高的血红蛋白、白细胞和血小板(P均＜０．０１),明显升高体重(P＜０．０１),并能降低血糖,改善肾功能,减轻炎症反应,病理可见固肾方组系膜增生减轻.向少伟等[１０]探讨了中药复方糖肾宝对高糖培养的大鼠系膜细胞增殖的影响及可能作用机制,发现糖肾宝高剂量组大鼠肾小球系膜细胞增殖、单核细胞趋化蛋白－１(MCP－１)和TGF－β１表达与厄贝沙坦组差异无统计学意(P＜０．０５),说明中药复方糖肾宝可抑制高糖培养的大鼠肾小球系膜细胞(MCs)增殖. ２．２ 临床观察闵存云等[１１]将符合诊断标准的早期糖尿病肾病患者随机分为治疗组７５例和对照组７０例,其中治疗组在西医常规治疗基础上加用中药补肾通络方治疗, 对照组则单纯用西药治疗,并监测治疗前后相关指标,以此观察中药补肾通络方治疗糖尿病肾病患者的临床疗效,结果显示中药补肾通络方不仅可以改善糖尿病肾病患者的临床症状,还可以降低患者血中C－反应蛋白(CRP)、TNF－α、MCP－１的浓度,减轻炎症反应,对糖尿病肾病具有良好的防治作用.高志田等[１２]观察了中药黄葵胶囊对４３名糖尿病肾病患者微炎症状态的影响,通过治疗组和对照组干预前后相关指标的检测及进一步的前后对比,显示出黄葵胶囊治疗组CRP及肿瘤坏死因子水平均有明显下降,且相比对照组具有差异(P＜０．０５),提示黄葵胶囊可调节处于DN早期的微炎症状态.向少伟等[３]把９２例DN 患者随机分为对照组４６例,治疗组４６例,其中对照组在常规治疗基础上加服厄贝沙坦,而治疗组在对照组基础上加服糖肾宝冲剂,１６周后监测相关指标,以此观察中药复方糖肾宝冲剂配合厄贝沙坦治疗糖尿病肾病的临床疗效,结果显示联合应用糖肾宝冲剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗DN能明显提高临床疗效, 并认为其作用机制可能与抑制DN患者炎症反应有关.朱云利等[１４]将DN临床期患者６０名随机分为治疗组和对照组,所有病例均予西医常规治疗,其中治疗组在对照组治疗基础上加用温阳益气利水中药治疗,观察两组治疗前后血清CRP、IL－６、TNF－的水平均有下降,且明显优于对照组(P＜０．０５),提示温阳益气利水法治疗DN临床期患者可降低炎症因子水平、尿蛋白并有效缓解临床症状.夏晶等[１５]进行了益气养阴、化痰逐瘀法对４０例早期糖尿病肾病的临床观察,发现口服益气养阴、化痰逐瘀中药相比对照组在降低２４hUAE和高敏CRP 方面均显优势,提示此法可改善DN 患者临床症状、减少尿清蛋白排泄率、改善糖尿病肾病炎症状态.
３ 讨论
３．１ 实验研究中的动物模型目前糖尿病肾病研究的动物模型有诱发、自发及转基因型３类.其中诱发动物模型应用普遍,造模方法是用链脲佐菌素(STZ)或四氧嘧啶进行化学诱导. 研究表明,通过一次性大剂量腹腔注射链脲佐菌素或者四氧嘧啶,可使动物胰岛β细胞受损,造成胰岛素分泌减少,致血糖升高,形成糖尿病,随着病程延长而致糖尿病肾病.根据注射剂量和次数的不同,可分为诱发性Ⅰ型糖尿病肾病模型和Ⅱ型糖尿病肾病模型.此类动物模型较为稳定,成模率高,复制周期短,模型动物２－微球蛋白、尿白蛋白排除率等指标以及肾组织病理改变均较明显,造模结果较为满意,同时饲养条件相对较低、技术操作相对容易,是目前应用最为普遍的模型,但此类模型在复制过程中,若诱导剂注射的剂量、方式控制不佳,会使胰岛细胞损伤严重而致动物死亡[１６].虽然西医糖尿病肾病模型在不断改进和发展, 但由于中医证候与西医代谢生化指标及临床表现评估等仍存在较大差异,因而与临床病证特征完全吻合的中医“消渴肾病”动物模型尚未完全建立,目前中医病证结合糖尿病肾病模型仍多侧重于肾病病理过程的评价,较大偏离了对证候的评估.因此,需要研究者把证候客观表征、症状表现以及肾脏病理改变等多因素有机结合,做进一步的研究和改良.
３．２ 中药干预的效果评价糖尿病肾病的中医疗效评价应在现代医学指标评价的基础上突出中医特色.临床生物学定量指标如血液生化检查、尿液检查及病理诊断,是对肾脏病病情评估和疗效判断的客观指标,具体包括血肌酐水平、尿蛋白含量、肾小球滤过率、２－微球蛋白以及肾脏病理等.除此之外,能够体现中医诊疗特点———辨证论治的证候疗效指标也不应忽视,证候疗效指标能够反映中医证候发展和转归, 目前多采用四级标准法,根据主次症状分值进行加权积分来评价.同时,具有中医特色量表法的应用可以更全面多维地从患者生理、心理和社会三个方面来评价临床疗效,但目前中医量表的研制处在初级阶段,评价结果效度有待提高. 目前中医药对于DN临床实验设计尚不完善,由于DN患者多处在糖尿病中晚期阶段,合并其他并发症以及其他系统的疾病,因而在实验设计上,不同因素相互影响难以严格控制,造成实验结果和疗效评价难以准确、客观,研究的可重复性较低.另外,中药治疗DN效果的评价方法及指标方面有待完善,临床医生不能仅检测生化、生理指标,还应从患者主观感受、自觉症状、肢体功能、生活能力及精神状态方面,进行综合评价.总之,我们可通过现代科学技术,挖掘中医中药的优势,更客观深入地探究中医药治疗DN的深层作用机制. 参考文献[１] WuYu,WangLimin,HeJiangetal．PrevalenceandcontrolofdiabetesinChiＧ[ neseaduls[J]．JAMA,２０１３,１１(９):９４８－９５９ ２] (李淑梅．糖尿病肾病的治疗研究进展[J]．中国煤炭工业医学杂志,２０１１,１９ [ ７):１０９９－１０１１ ３] 林子桐,张超,沈雪梅．糖尿病肾病发病机制研究进展[J]．中国药理学与毒理学杂志,２０１４,２８(５):７６５－７７２ [４] SunYM,SuY,LiJ,etal．Recentadvancesinunderstandingthebiochemicalandmolecularmechanism ofdiabeticnephropathy[J]．Biochem BiophysRes[ Commun,２０１３,４３３(４):３５９－３６１ ５] 陈锐,聂海洋,陈锦英,糖尿病肾病机制的中西医研究进展[J]．中国老年学杂志,２０１４,３４(２２):６５１５－６５１７ [６] MohammadG,KowluruRA．Diabeticretinopathyandsignalingmechanismforactivationofmatrixmetalloproteinase－９．JCellPhysiol,２０１２,２２７(３):１０５２[ －１０６１ ７] BakerRG,Hayden MS,GboshS．NF－kappaB,inflammation,andmetabolic[ disease[J]．CellMetab,２０１１,１３(１):１１－２２ ８] GeraldesP,KingGL．ActivationofproteinkinaseCisoformsanditsimpacton[ diabeticcomplicationsr．cRes,２０１０,１０６(８):１３１９－１３３１ ９] 任文英,王新高,韩雪．固肾方对糖尿病肾病模型大鼠的影响[J]．山东中医药大学学报,２０１４,５(３８):２７８－２８１ [１０] 向少伟,黄露,黄仁发等．糖肾宝含药血清对高糖培养的大鼠肾小球系膜细胞增殖的影响及机制研究[J]．中国中西医结合肾病杂志,２０１３,４(１４):３０９[ －３１２ １１] 闵存云,杜玉,付婷婷等．补肾通络法治疗糖尿病肾病临床观察[J]．中华中医药学刊,２０１４,３(３２):５１８－５２０ [１２] 高志田,王刚,黄葵胶囊对糖尿病肾病患者微炎症状态的观察[J]．中国中西医结合肾病杂志,２０１１,１２(１２):１１０４－１１０５ [１３] 向少伟,黄仁发,程新等．糖肾宝冲剂治疗糖尿病肾病临床研究[J]．新中医,２０１３,２(４５):４５－４７ [１４] 朱云利,马振,李强盛．温阳益气利水法对糖尿病肾病临床期患者炎症因子的影响[J]．中国中医药现代远程教育,２０１３,７(１１):２２－２３ [１５] 夏晶,高彦彬,张涛静．益气养阴、化痰逐瘀法治疗早期糖尿病肾病２０例临床研究[J]．安徽中医学院学报,２０１０,４(２９):２２－２４ [１６] 严美花,李平．肾脏病中医临床疗效评价的现状[J]．中国中西医结合肾病杂志,２０１３,１(１４):７９－８０ [１７] 张永玲,王保和．中医证候临床疗效评价方法研究进展[J]．山东中医药大学学报,２０１０,３４(５):４６３－４６５
论文作者:金易睎１ 郭杨志２ 冯兴中２
论文发表刊物:《中国综合临床》2015年9月供稿
论文发表时间:2016/2/26
标签：炎症论文; 糖尿病肾病论文; 肾宝论文; 肾小球论文; 因子论文; 患者论文; 模型论文; 《中国综合临床》2015年9月供稿论文;