张小平
天津警备区河北第二离职干部休养所 门诊部主任 300140
长期以来，原发性进行性失语（primary progressive aphasia. PPA）被分为语义性痴呆（semantic dementia，SD）和进行性非流利性失语（progressive nonfluent aphasia，PNFA）两种。然而部分PPA患者并不适合这种两分类方法，Gorno-Tempini等[1]于2004年首先详细描述了第三种临床变异型，现称为logopenic进行性失语（logopenic progressive aphasia，LPA或logopenic variant of primary progressive aphasia，LPPA），又称音韵学失语或语音性失语（phonological aphasia）。因其独特的语言学特点，及与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的潜在关系，近年来逐渐受到重视。LPA国内尚未有报道，本文拟对该综合征的临床特点、影像学特点、与AD的关系及诊断标准进行综述。
1.临床特点
（一）语言学特点
“logopenic”在希腊语中是“言辞匮乏”（lack of words）的意思，因最初的研究发现该类患者表现为言语生成的减少。该病患者口语表达语速减慢，存在命名障碍（如表达“剪刀”为“用来剪东西的物体”），伴有频繁的找词停顿，句法简单，伴有语音性错语，但是无语法错误。
患者存在对句子的理解和复述障碍，但是对单词的理解和复述保留。Gorno-Tempini等[3]发现患者句子复述障碍与句法复杂性无关，且对低可能性的句子复述障碍更加明显；该类患者在复述句子时可以正确复述句子的意思，但不能逐字准确的复述（如患者复述“the valuable watch was missing”为“the watch was gone”），提示该类患者通过语义学方法而非语音学方法完成该任务。Gorno-Tempini等[3]认为此点说明患者工作记忆（working memory）中的语音回路（phonological loop）受损所致。工作记忆的语音回路主要包括语音存储（store）装置和发音复述（rehearsal）装置：语音信息以记忆痕迹（memory trace）的形式储存在语音储存装置中，但这些记忆痕迹如果得不到及时复述会在2秒钟之内衰退甚至消失，要想保持下来就必须使其得到不断地复述，这就需要依靠发音复述。Gorno-Tempini等[3]通过另外几项测查也证明该环路的受损：患者数字广度和短词广度仅为3，并且不能复述一个以上的单词。患者只能重复3个字母序列，且不受语音相似性影响（正常对照组复述“C-Y-U”表现优于“T-P-B”）。
阅读方面，患者表现出语音性失读，假词阅读选择性受损。书写障碍也有报道，但是具体性质尚待进一步研究。
LPA与SD和PNFA的鉴别较为困难，在早期的研究中，该类患者常被误诊为SD或PNFA。患者可用其他冗长的言语来弥补单词的提取障碍，并且因传统的测试侧重于语法和构音，因此可被认为为“流利型”；但是患者语速慢，句法简单且伴有找词停顿，在日常交谈中的印象为“非流利型”；故早期研究中曾把LPA作为SD和PNFA的中间体，称为混合型失语。Wilson等[2]研究认为下述特点可以对鉴别诊断提供帮助：LPA患者最大语速明显快于PNFA患者，且LPA患者虽然可能存在音位性错语，但是无语音失真和失语法现象。与SD患者相比，患者最大语速相对慢，并存在音位性错语，但是词汇提取障碍相对较轻。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆
（二）其他心理学特点
除上述语言学特点，研究发现LPA患者较其他类型PPA患者的计算力更差；部分患者存在肢体失用。[5]另外，淡漠、易激惹、焦虑和激越也有报道。一些合并AD病理改变的患者存在记忆减退，尤其是情景记忆的减退。Leyton CE等研究认为LPA的患者更快地进展为全面性痴呆，而SD患者较长时间局限为语言学受损，并认为这点从侧面证明了LPA与AD的密切关系。Magnin E等对20例LPA患者进行间隔期为11个月的纵向研究，发现较性别、年龄、受教育水平匹配的MCI和AD患者，LPA患者焦虑更为常见，并表现出语言和视觉记忆的不匹配、言语记忆相关的执行功能差，时间定向力保留，心算能力及言语流畅性更差，并认为LPA可能与皮质基底节综合征相关。
2.影像学特点
应用基于体素的形态测量学（voxel based morphometry，VBM）方法对LPA患者进行分析[5]，发现萎缩主要位于左侧颞顶叶交界，包括左侧后颞叶中上部分脑回，以及顶下小叶受累，相关白质同时存在萎缩；而颞叶内侧和顶叶的皮层，后扣带回，额下回皮层，对侧颞顶叶皮层受累较少。FDG-PET的研究同时也证明了LPA患者颞顶区域的低灌注。这种颞顶叶受累与早发型AD表现相似，Migliaccio R 等的研究发现LPA与早发AD患者，均存在后颞叶及顶叶下部区域的萎缩，而LPA患者左侧颞叶受累更明显。LPA患者的语言学行为（如语音学障碍）和非语言学行为（如失算、肢体失用）异常均可与左侧颞顶叶皮层受累关联。[5] Rabinovici GD等应用匹兹堡复合物（Pittsburgh compound B，PIB）-PET也发现LPA患者皮质Aβ的沉积部位与AD患者类似。
Rohrer JD等纵向观察了21例LPA患者（评价间隔1.2年）认为随着病程的进展，患者虽然主要为左侧颞顶叶萎缩，但是左侧半球其他区域（左侧额、颞、顶叶及尾状核）及右侧半球的颞顶叶（左侧半球早期受累的相应镜像部位）也有受累。
3.LPA与AD的关系
与SD、PNFA与FTLD和tau相关疾病密切相关不同，近期研究发现LPA与AD密切相关，并认为AD可能是LPA重要的病因。
Mesulam 等对11例LPA患者进行尸检，发现7例符合AD的病理改变。Rohrer JD等回顾了14例表现为进行性失语并最终通过尸检或脑脊液检查确诊为AD的患者，发现这14例患者均符合LPA的临床特点，即自发语言减少、语音学错误及数字广度减低，大部分病人表现为口语的情景记忆受损；同时这些患者影像学均提示为左侧颞叶后上部、顶叶下部、内侧颞叶及后扣带回皮质变薄；严重患者也存在左侧额叶及右侧半球萎缩。因此，Rohrer JD等人提出LPA可能是“单侧半球”（unihemispheric）的AD。Leyton CE 等应用PET-PIB对13例LPA患者进行研究，发现12例患者存在Aβ沉积，阳性率为92%；而在SD和PNFA患者中阳性率仅分别为11%（1/9）和25%（2/8）。这些LPA患者的Aβ沉积与典型AD的沉积部位吻合，但是沉积量较低。同时，Aβ沉积阳性的患者多表现为句子复述和理解障碍，而阴性患者则多表现为单词理解障碍。
但是部分LPA患者并不表现为AD的病理改变。Grossman M等对24例临床诊断为LPA的患者进行了尸检回顾，发现12例（50%）符合AD的病理改变，9例（38%）符合TDP-43蛋白阳性的额颞叶变性（FTLD-TDP），3例符合tau蛋白阳性的额颞叶变性（FTLD-tau）。Rohrer JD 等[5]对7例LPA进行基因学检查，发现2例患者存在前颗粒体蛋白（Progranulin，GRN）基因突变，这2例患者与复合AD病理学和脑脊液表现的患者不同，除了左侧颞叶后部受累，左侧颞叶前部同时出现萎缩，其同时出现SD患者的临床特点。另有1例报告GRN基因突变的患者则表现出PNFA的语言学特点；说明GRN突变的患者可能为LPA的另一个与AD无关的亚型。
4.诊断标准
鉴于对PPA的临床分类存在激烈争论，Gorno-Tempini等[4]于2011年提出LPA的诊断标准，这一提议在确立PPA的一致性术语和分类模式方面有重要作用。该诊断标准如下：（一）临床诊断标准：以下两点临床核心症状必须同时满足：1、在自发言语及命名中存在单字词的提取障碍；2、句子和短语的复述障碍。以下临床特点至少满足3点：1、自发言语及命名中存在语音学错误；2、单个词和物体的知识保留；3、运动性言语保留；4、无明显的语法错误。（二）影像学支持标准：必须满足以下两点：1、符合临床诊断标准；2、影像学表现至少满足以下一点：（1）头颅MRI显示左侧外侧裂周围及顶叶萎缩为主；（2）SPECT或PET显示左侧外侧裂周围及顶叶低灌注或低代谢。（三）有确定的病理学证据的LPA：满足以下第1条标准，并满足2、3条标准中的任意一条：1、符合临床诊断标准；2、符合特定神经退行性疾病的病理学表现（如AD、FTD-tau、FTD-TDLP）3、存在已知的致病突变。
LPA作为PPA一个独立的临床亚型，有其独特的临床、解剖学和病理学特点。近期研究认为该病主要为语音记忆受损所致。影像学研究发现该病患者左侧颞、顶叶受累，与其临床上语言学及非语言学表现符合。临床、影像、脑脊液及病理学研究均认为LPA与AD关系密切，这提示对于有特定语言学特点的PPA患者，可以应用CSF和PIB-PET等方法帮助疾病分类并寻找潜在的疾病以指导治疗。
参考文献：
[1] Gorno-Tempini ML，Dronkers NF，Rankin KP，et al. Cognition and anatomy in three variants of primary progressive aphasia. Ann Neurol 2004；55：335–346.
[2] Wilson SM，Henry ML，Besbris M，et al. Connected speech production in three variants of primary progressive aphasia. Brain 2010；133：2067–2088.
[3] Gorno-Tempini ML，Brambati SM，Ginex V，et al. The logopenic/phonological variant of primary progressive aphasia. Neurology. 2008；71（16）：1227–1234.
[4] Gorno-Tempini ML，Hillis AE，Weintraub S，et al. Classification of primary progressive aphasia and its variants. Neurology. 2011 March 15；76（11）：1006–1014.
[5] Rohrer JD，Ridgway GR，Crutch SJ，et al. Progressive logopenic/phonological aphasia：Erosion of the language network. Neuroimage. 2010；49（1）：984–993.
论文作者:张小平
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年7月19期
论文发表时间:2018/8/28
标签：患者论文; 顶叶论文; 语言学论文; 障碍论文; 语音论文; 记忆论文; 语音学论文; 《中国误诊学杂志》2018年7月19期论文;