【摘 要】 回顾分析近年来对骨质疏松症（osteoporosis，OP）的中西医结合治疗研究进展情况，从基础治疗、西医西药、中医中药三方面加以综述，并对OP的中西医结合治疗前景进行分析。
【关键词】 骨质疏松症；中西医结合；治疗；中医中药
自1885年由Pommer首先提出Osteoporosis一词以来的一百多年岁月中，经几代医学科学家的不懈努力，今已确定：骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种以骨量（bone mass）减低和骨组织微结构破坏为特征，导致骨脆性增加和易于骨折的代谢性骨病。据WHO公布的资料显示，目前OP的发生率仅次于癌症、心血管病、糖尿病，位居第四。OP可分成三大类。第一类是原发性骨质疏松症，主要由年龄老化器官功能衰退和性激素减少所致；又可分成三种：原发性Ⅰa型OP，即绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，PMOP），发生于绝经后女性；原发性Ⅰb型OP，即男性OP，其雄性激素水平的减低和活性的下降为直接原因，常在男性更年期后发生。第三种是Ⅱ型原发性OP，又称老年性OP、退行性OP，其发病率在70岁以上几乎是100%。第二类是继发性骨质疏松症，是因为某种疾病或药物等诱发的OP，尤其是因病而需大量及长期使用糖皮质激素治疗者所引发的糖皮质激素性骨质疏松症最为突出，已成为众多OP疾病分类中发病率继PMOP、老年性OP之后的第三位。第三类OP名特发性骨质疏松症，是指儿童、青少年和成人期的不明原因的OP，也包括妊娠、哺乳期OP。目前，全球OP的发病人数已超过2亿人，美国、西欧、日本有7500万人，而中国的OP患者已超过9000万，即每14人中有1人患不同程度的OP。2001年6月，中华医学会骨质疏松和部分骨矿盐分会成立，2006年该分会组织有关专家编写了“骨质疏松和部分骨矿盐疾病疾病诊疗指南”，要求我们医务工作者根据指南的内容，依据客观的科学研究证据，结合临床实践和经验，将最正确的诊断，最安全有效的药物奉献给广大患者。为此，本文将近年西医治疗OP的研究进展作一综述。
1基础治疗
1.1 饮食疗法
足够的蛋白质有助于OP和OP性骨折的恢复，但如伴有肾衰者需选用优质蛋白质饮食，并适当限制其摄入量。高钙、高不饱和脂肪酸饮食和低钠饮食。戒烟忌酒，少食油炸、烧烤、腌制食品。
1.2 运动疗法
即使骨质疏松性骨折患者，在复位固定或或手术治疗后，亦应注意适当运动和早期锻炼，尤其是中后期的按摩、针灸及其他器械治疗不仅可加速骨折愈合，且可有效避免因制动或废用而加重OP。普通OP患者更应加强需氧运动和负重锻炼，提高耐受力和平衡能力，予降低跌倒和骨折风险。
1.3 补充钙剂和维生素D
不论对何种OP均应每日补充元素钙800-1200mg和维生素D400-1600IU。注意对小儿减量使用和对老年OP患者增量使用钙剂及维生素D。尤其是维生素D减少可使甲状旁腺素（PTH）呈代偿性升高，导致骨转换率加速及骨量减少，加重OP及骨折的风险。多项研究表明，补钙可增加除腰椎以外的骨的骨密度（BMD），延缓绝经后妇女的骨丢失，但对骨折相对危险性的降低无统计学意义。Peacock等[1]对316例平均年龄73.1岁的妇女和平均年龄为75.9岁的男性观察4年之久，发现每日补钙750mg对延缓老人BMD下降和预防继发性甲旁亢及抑制骨转换有效。同时补钙加维生素D可明显增加骨密度减少骨折发生率，尤其是可使绝经后妇女肠吸收钙上升、甲状旁腺素分泌受抑和骨转换指标下降。Larsen等[2]对北欧某些维生素D缺乏区的社区公寓>66岁的9605名老年男女的研究表明：将1000mg/天量的碳酸钙加上400IU/天量的维生素D同时应用组比对照组骨折事件的发生率下降16%(P<0.025)。同时补钙加维生素D疗效更佳，且安全性好，不增加肾结石的发生率[3]，也不增加前列腺癌发生的风险[4]，但应注意掌握适应症及方法，注意对血钙、尿草酸钙饱和度指数的监测。
1.4 减少或避免使用诱发OP的药物
如掌握抗癫痫药和糖皮质激素等致OP药物的适应症，严格控制剂量和尽量减少服用时间。1950年的诺贝尔奖得主Mayo Clinic的Hench医生，因率先成功地降糖皮质激素（glucocorticoids,GC）应用于SLE。 由于GC优越的抗炎、抗毒、抗休克和抗免疫作用，已成为目前有效治疗SLE、RA等风湿免疫病和哮喘、炎症性肠病等疾病的长期治疗药物。但由于长期尤其超过生理剂量的应用GC治疗，GC的副作用犹如一把“双刃剑”，一方面改善上述原发病的病情，另一方面则诱发糖皮质激素性骨质疏松症的发生率明显上升。在此，钱先主任医师曾带领课题组采取中西医结合疗法，不仅成功治疗SLE、RA等风湿免疫病，且发挥中医药毒副作用少的优势，重用中药、减量使用GC及其他西药，既提高了疗效，又增加了患者用药的依从性。
1.5 对症治疗
OP患者常有疼痛，可用适量非甾体抗炎药，老人常用阿司匹林0.3 tid；小孩则可用吲哚美辛（消炎痛片）5-25mg tid，注意短期使用之。如遇骨折或顽固性疼痛患者，可用降钙素制剂。
2西医西药
2.1 抑制骨吸收药
2.1.1 二膦酸盐
为焦磷酸盐的类似物，它以其P-C-P结构替代骨内生磷酸盐的P-O-P结构，使其不易溶解而抑制骨吸收；它对骨有特殊亲和力，抑制破骨细胞，使其活性和数量下降；它尚可减轻骨痛。目前临床上使用于骨吸收明显增强的代谢性骨痛（如甲旁亢、多发性骨髓瘤、变形性骨炎等），亦常用于高转换型原发性和继发性OP，尤其对糖皮质激素性OP有良效。目前常用的二膦酸盐制剂有多种，有人对周期性依替膦酸钠、阿伦膦酸钠及利塞膦酸钠的RCT所作一系统评价和meta分析揭示，所有这些二膦酸盐制剂的剂量依赖方式都能增加脊柱和髋骨的BMD，它们能降低30-50%的椎骨骨折、都被许可用于绝经后OP和糖皮质激素性OP的预防和治疗[5,6]。
二膦酸盐最早于20世纪60年代末期应用于临床治疗尿路结石，在治疗过程中发现其有较强的抑制骨吸收作用，遂在20世纪70年代初期用于OP的治疗，至20世纪80年代中期后才真正受到重视，经不断优化品种，其三代阿伦膦酸钠抑制骨吸收作用是氯甲双膦酸二钠的1000倍，应用治疗剂量时并不影响骨的正常矿化。Bonnick等[7]在一次为期2年的试验中发现，每周给予70mg的阿伦膦酸钠组比每周给予35mg利塞膦酸钠组的BMD的增加要高，但二组的胃肠道耐受性无统计学差别。
2.1.2 性激素及其相关药物
2.1.2.1 性激素补充治疗（HRT）
性激素补充治疗又称性激素替代治疗（hormone replacement therapy,HRT）,HRT的应用已超过半个多世纪，HRT可分成雌激素补充治疗（ERT）和雄激素补充治疗二类：
2.1.2.1.1雌激素补充治疗（ERT）
目前，围绝经期妇女合理使用雌激素替代治疗，对缓解绝经后骨质疏松症症状减轻泌尿生殖系统萎缩症状提高生活质量起了一定作用。但应严格掌握适应症和禁忌症，注意用药剂量和方法，因雌激素应用后的副反应不可小视：美国妇女健康研究（WHI）研究工作随访5年，研究认为乳腺癌的患病风险增加4‰[8]。用ERT尚可增加子宫内膜癌的发生随用药时间的延长，危险性渐增。
2.1.2.1.2 雄激素补充治疗（ART）
临床上常选用雄酮类似物苯丙酸诺龙或司坦唑醇治疗男性OP。但雄性激素对肝的损害作用和致前列腺增生，常导致水钠潴留，因此如长期使用ART，宜选用经皮制剂为佳。
Daniell等[9]测定26例前列腺癌手术或化学去势前后的BMD，随访6－24个月，并与同龄组正常男性作对照，发现股骨颈BMD去势后进性行下降。其雄激素剥夺是骨量减少的主因，并引起OP。而临床上的ART就可改变这些过程的发生。
2.1.2.2 选择性性激素受体调节剂（SHRM）
进入绝经期的妇女雌激素水平下降成为OP的首发病因，雌激素补充治疗虽可延缓或减轻OP，但子宫内膜增生和乳腺癌的发生率增加等副作用凸现。而选择性雌激素受体调节剂（SERM）的研制和使用给广大PMOP患者带来福音：它在骨骼和心血管等需要雌激素保护的靶组织保留了雌激素作用，而在乳腺、子宫等不需要雌激素作用的靶组织中有抗雌激素样作用，尤其是雷洛昔芬（Raloxifene）不仅对子宫和乳腺无刺激，长期服用还能降低乳腺癌的发生率[10]。
2.1.2.2.1 选择性雌激素受体调节剂（SERM）
SERM主要适用于PMOP的治疗，可增加BMD，降低骨折的发生率，但偶可导致血栓栓塞性病变。而选择性雄激素受体调节剂（SARM）有较强的促进 合成代谢作用，可作为医治男性OP的理想药物，但这方面的研究尚待加强。
2.1.3 降钙素
降钙素（calcitonin,CT）是由甲状腺C细胞分泌的多肽类激素，在1961年由加拿大生理学家Loop学发现。目前认为CT对破骨细胞（osteoclasts,OC）有直接抑制作用[11]而减少骨吸收。而早在1991年Farlry等研究显示：CT可直接作用于人成骨细胞，刺激成骨细胞的增殖和分化。CT具有的较强的止痛作用令人瞩目。OP引起的骨痛或/和肌痛之因是多元的，目前认为是因OP时破骨细胞溶骨致骨超微结构破坏或/和骨折所致，亦与骨变形压迫局部神经等因素有关。而CT的镇痛机制亦是多方面的：①抑制OC活性和成骨细胞凋亡，抑制骨吸收，提高BMD；②抑制前列腺素合成，减轻炎症反应，从而缓解疼痛；③作用于中枢痛觉感受器的特异性受体，从而影响痛觉的传递，升高内源性止痛物质血浆β-内啡肽的量[12]。另外人工合成的CT生物活性是人CT的40倍作用强度，且作用持久。但是单用CT治疗可导致甲状旁腺素分泌过多而不能有效的发挥CT的作用，因此加用钙剂与CT联合治疗OP可有效防止甲状旁腺素分泌过多。
2.2 促进骨形成药
2.2.1 甲状旁腺素（PTH）
人类内源性PTH的生理作用第一是直接作用：使肾小管重吸收磷的功能下降而提高肾小管重吸收钙的能力，即“排磷保钙”升血钙；第二是间接作用：加强肾脏的1-α羟化酶活性，从而将肝脏首次在25位羟化的VitD3在肾脏 1-α位再羟化，合成1.25-二羟维生素D3（临床上称骨化二醇或钙三醇或罗钙全，对骨钙的调节作用是骨化二醇又名阿法骨化醇或25-羟维生素D3的100倍），从而间接促进肠钙吸收，又提升血钙水平。第三是PTH加强破骨细胞溶解骨钙再提高血钙水平，故有人将PTH称为甲状旁腺升血钙素！而近十年来，人们在医治OP的研究中，加强了对PTH对PMOP的治疗作用研究，经对多个随机对照实验（RCT）的系统评价（Systemic review，SR）即荟萃分析（mela-analysis），结论是：应用低剂量、间歇性PTH防治OP的安全性和耐受性良好[13]，并且可以和多种骨吸收抑制剂联合应用，尤其是Orwoll等[14]研究发现PTH对男性OP的治疗类似于女性，表明PTH是治疗OP的一种新选择。
2.2.2 氟化物
1961年，氟化钠始用于治疗Ⅰ型OP（PMOP），随后30年的研究证实氟化物可增加骨小梁，而另一方面，长期过量用氟化物可导致机体损害产生氟中毒。而今明确：氟化物的低剂量间歇给药配合大剂量钙剂治疗将成为今后氟化物治疗OP的原则[15]。
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2.2.3 生长激素和胰岛素样生长因子 —Ⅰ
生长激素（growth hormone,GH）是垂体分泌的多肽激素，由下丘脑分泌的生长激素释放激素（GHRH）调节，但40岁以上成人的GH对GHRH逐渐减弱。而胰岛素样生长因子-Ⅰ（IGF-Ⅰ）主要由肝、脂肪和骨细胞合成，其结构与胰岛素原相似，其合成主要由GH和胰岛素调节。
GH可作用于骨细胞的GH受体，促进Ⅰ型胶原、AKP、骨钙素的表达和分泌。动物模型研究表明[16]，注射GHT加速骨重建，促进骨折愈合。
IGF-Ⅰ是骨吸收和骨形成间的重复的耦联因子。当骨吸收时，破骨细胞释放IGF-Ⅰ，继而刺激新骨形成。研究显示IGF-Ⅰ能抑制成骨细胞凋亡。IGF-Ⅰ在肠道促进钙吸收，老年人IGF-Ⅰ缺乏对钙吸收的影响比维生素D的缺乏更明显[17]。
GH可直接刺激长骨骨骺生长板的前软骨细胞分化为骨细胞，并使这些细胞的IGF-Ⅰ基因开始表达产生IGF-Ⅰ，最终使骨骺生长[18]。
2.3 其他西药
2.3.1 他汀类药物
人体内总胆固醇（TC）的1/3是来源于外源性食物，而另2/3是由肝脏和小肠所合成，而胆固醇的体内合成过程较为复杂，需要25种酶参与，其中由羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）转变成二羟甲戊酸（MVA）的过程需要有HMG-CoA还原酶的催化。此酶是胆固醇合成中的限速酶，可被他汀类药物所抑制，因为他汀类（如洛伐他汀、辛伐他汀等）结构与HMG-CoA相似而竞争性阻滞HMG-CoA还原酶的作用位点；同时阻滞鲨烯合成酶，使胆固醇的前体物鲨烯合成受阻。所以他汀类药物成了降低血胆固醇、治疗中老年心脑血管病的一线药物。他汀类药物可有效治疗OP，尤其是绝经后妇女和老人。在他汀类药物促进新骨形成的临床研究中，Chan等[19]对17例伴高胆固醇血症但无OP的患者给予辛伐他汀20mg/d，4周后发现血清骨钙素水平明显升高，提示降脂剂量的辛伐他汀可能就有促进骨合成代谢的作用。Edwards等[20]研究了北爱尔兰生活的绝经期妇女为降血脂而服用他汀类药物1003例骨密度变化。服用他汀类药物41例，对照组100例，结果发现：服用他汀类药物组与对照组的腰椎、髋部骨含量与骨密度间差异（P<0.05），有统计学意义。提示口服他汀类药物可促进骨形成。而近年大量的基础和临床实验证实，他汀类药物对骨重建过程有明显的影响，其作用主要是通过诱导骨形态发生蛋白-2表达，促进股形成，抑制甲羟戊酸途径，降低骨吸收而实现的。他汀类药物的使用之路开辟了一条新途径。
2.3.2 锶盐
锶是16世纪在苏格兰的铅矿石中发现的一种可用作骨标记的微量元素。它不象放射性锶对骨有毒性，而锶盐对骨有益。新近的研究发现，锶盐作为一种新的化合物，可具有促进骨形成和抑制骨吸收之双重作用，其安全性可靠[21]。
2.3.3 植物雌激素
PMOP是一种绝经后与雌激素减少相关的代谢性骨病。由于雌激素替代治疗（estrogen replacement therapy,ERT）能减少绝经后妇女的骨丢失和降低骨折的发生率，但同时也增加了患乳腺癌和子宫内膜癌的风险[22]。近年来植物雌激素以其在女性骨骼健康中的潜在作用而成为研究热点，从而提供了防治PMOP的新思路。
植物雌激素是在多种植物中发现的对骨健康有潜在益处的非甾体化合物，主要分成3类：异黄酮（isoflavones）、香豆素（coumenstans）和木脂素（lignans）.其中研究最多的是异黄酮，包括染料木黄酮、大豆苷原、大豆黄素等6类。它们的结构与17-β雌二醇相似，可作为ERT的候选制剂。
Garcia等[23]对此研究了异黄酮和雌二醇对破骨细胞的分化作用，发现其作用强弱为：雌二醇>大豆苷原>染料木黄酮。提示异黄酮可直接抑制破骨细胞分化。日本人平均寿命居世界之首，人均异黄酮的摄入量为17.96mg/d，欧美居民的摄入量不足1 mg/d。日本东京大学建议成人每日摄入40-50mg异黄酮可有效预防男性前列腺癌和妇女乳腺癌的发生。
3 结语
有史以来，在人类科学活动的实践中，认识世界和改造世界的方法不断完善不断丰富。中西医结合治疗OP这一概念最重要的贡献是让西方医学领域的许多人认识到“人是一个有机整体”，OP有多种致病因素，但各种危险因素的发生和发展过程密切相关、相互影响并可能存在共同的病理生理基础，而独立危险因素的概念和只针对单个危险因素的治疗用药模式将被逐渐弱化。这与中传统医学的哲学理念尤其是整体观念不谋而合。由于任何一种OP的治愈，必须经历数周甚至数年的努力方可达到，为增加患者方的依从性，减少支出以及尽可能缩短病程，我们医生方面的同道是否可能在研究确认某些行之有效的经验方的基础上制成中成药后，又在中成药的基础上加添某种西药制成一种或数种中西药复方制剂投入临床，予简化服药方式、节省医患双方的时间，最终提高疗效。几年前，有人将对OP治疗有效的长期应用可抑制骨矿化的依替膦酸钠与碳酸钙结合组成复方制剂Didrone面市。而我们国内任少海[24]等应用仙灵骨葆与鲑鱼降钙素合用治疗OP性疼痛，利用仙灵骨葆中的中药淫羊藿为主药滋补肾阳，直接增加成骨细胞活性，又通过保护性腺组织而维持性激素水平；利用丹参活血通络、养血止痛。由于鲑鱼降钙素可迅速促进钙沉积，与仙灵骨葆合用不仅可弥补降钙素长期应用疗效不确定及过敏反应等不良反应的缺陷，又兼顾中成药起效缓慢之不足。此类中西医结合法中的急则治标用西药（如降钙素速效止痛），缓则治本用中药（如仙灵骨葆治OP疗效稳定毒副作用小，可相对长期应用），从而中西结合标本兼治，优势互补，有利于开发新药，必将产生巨大的社会效益和经济效益。
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论文作者:黄炳辉 邓玉琴
论文发表刊物:《临床医学教育》2018年4期
论文发表时间:2018/5/11
标签：雌激素论文; 作用论文; 细胞论文; 抑制论文; 发生率论文; 维生素论文; 尤其是论文; 《临床医学教育》2018年4期论文;