（1广西医科大学附属肿瘤医院，广西 南宁530021；
2右江民族医学院附属医院，广西 百色533000）
摘要：目的 探讨临床药师为化疗后重度骨髓抑制患者提供药学监护的意义及方式。方法 介绍1例使用伊立替康联合化疗后出现Ⅳ度骨髓抑制患者的药学监护情况。结果 患者症状缓解出院。结论 药学监护在对患者的用药安全有重要意义。
关键词：药学监护；骨髓抑制；伊立替康；宫颈癌
骨髓抑制是化疗药物常见的剂量限制性毒性反应，严重骨髓抑制可使患者发生严重感染的几率增高而加重病情。伊立替康系喜树碱半人工合成物，作用于细胞周期S 期，骨髓抑制[1]是其最常见不良反应之一。本文通过对1例伊立替康致Ⅳ度骨髓抑制病例进行分析，旨在为同类患者的临床治疗及药学监护提供参考。
1病例介绍
患者，女性，56岁，体表面积1.73m2。因“宫颈癌放化疗后1年余，腰痛2月”入院。患者4月前曾行同步放化疗，化疗方案为紫杉醇240mg静脉化疗，顺铂120mg动脉注药化疗3周期。疗效评价为完全缓解，期间曾出现Ⅲ度骨髓抑制，余无特殊。入院体查心、肺、腹部检查无特殊；全身浅表淋巴结未扪及肿大；盆腔呈放疗后改变，余无异常。辅助检查示血常规白细胞（WBC）6.1×109/L、中性粒细胞（ANC）3.48×109/L、血红蛋白（HGB）125g/L、血小板（PLT）计数331×109/L。余生化指标未见异常。MRI及CT示第10胸椎骨转移可能性大。入院诊断：宫颈癌放化疗综合治疗后骨转移。
入院第3-5天，按伊立替康280mg/d,d1~d2+奥沙利铂220mg,d3化疗，并与支持治疗。入院第6天，患者血常规无异常，拟予出院。出于既往骨髓抑制史考虑，临床药师建议临床医师暂予患者观察，并于化疗结束24小时后予患者预防性升血象，临床医师接受。入院第7天（化疗后第2天），患者出现腹泻，予洛哌丁胺治疗后缓解。入院第8天（化疗后第3天），患者无腹泻，呕吐，诉头晕、乏力，血常规WBC 1.31×109/L、ANC 0.48×109/L，余无异常，予甲氧氯普胺止吐、重组人粒细胞刺激因子注射液300ug ih qd升血象，并予补液、营养支持等治疗。次日（入院第9天）患者血象上升。入院第16天血象恢复正常（住院期间血象变化见图1），予出院。临床药师告知患者生活及药物使用注意事项，并反复交代使用伊立替康后可出现严重的延迟性腹泻，一旦发生迟发性腹泻，应立即口服洛哌丁胺治疗（或电话咨询医生/药师），首次服药4 mg，后每2 h服药2 mg，需持续服药到腹泻停止后12 h，因药物引起有痹性肠梗阻的危险，连续服用不能超过48 h。患者表示理解及依从。出院诊断：1.宫颈癌放化疗综合治疗后骨转移，2. Ⅳ度骨髓抑制。
2药学监护点及讨论
2.1骨髓抑制
伊立替康剂量限值毒性之一为中性粒细胞减少。伊立替康高剂量使用时骨髓抑制程度较低剂量严重。本例在高剂量用药强度的基础上联合使用具有一定血液毒性的奥沙利铂，可使血液毒性进一步加重。
同步放化疗是宫颈鳞癌重要的辅助治疗方式，放疗照射的部位为盆腔。髂骨骨髓占全身骨髓比例最大，约22%，照射后其活性会降低。在大剂量放疗时，可发生急性骨髓抑制。而放疗后，急性骨髓抑制可发展为潜在骨髓损伤，可能原因为造血祖细胞（HSCs）储备减少及自我更新能力损伤[2]。患者既往行同步放化疗，曾出现Ⅲ度骨髓抑制。故不能排除HSCs 储备减少及自我更新能力损伤而致潜在骨髓抑制。而长期存在的潜在骨髓抑制可被正常血细胞计数掩盖，故需警惕其存在可能。
肿瘤骨转移好发于颅骨、胸椎、腰椎、颈椎、肋骨和骨盆等造血骨组织集中部位。有研究报道，乳腺癌骨转移患者化疗后的总体骨髓抑制较无骨转移的晚期乳腺癌患者严重，骨髓抑制最低点的出现时间提前[3]，在一项肺癌骨转移与骨髓抑制的研究中也得出类型结论[4]。该患者肿瘤胸椎转移，虽未见宫颈癌骨转移与骨髓抑制关系的报道，但基于理论的分析和其他肿瘤骨转移的研究，不可排除宫颈癌骨转移与骨髓抑制的因素。
因此，该患者为骨髓抑制高危患者，化疗过程中及化疗后需严密监测血常规变化情况，及时关注骨髓抑制可能出现的临床表现，如头晕、乏力、恶心、呕吐、腹泻等。
2.2感染
该患者在治疗过程中出现中性粒细胞Ⅳ度减少、白细胞III度减少。中性粒细胞减少程度与感染的几率成正比，因此需尽量减少感染风险。一方面是升血象。重组人粒细胞刺激因子（G-CSF）作用于中性粒细胞定向干细胞水平，促进中性粒细胞定向干细胞增殖与成熟、骨髓中成熟中性粒细胞的释放，并可激活成熟中性粒细胞功能、延长其寿命。故可以改善骨髓抑制，降低患者出现感染的风险。患者中性粒细胞Ⅳ度下降，符合说明书中G-CSF用药指征。一般情况下，中性粒细胞在化疗后7到10天降至最低点，而患者在化疗后第3天出现Ⅳ骨髓抑制，可能和其肿瘤骨转移，中性粒细胞最低点前移有关[4]。而其血象在前期上升比较缓慢，可能与其存在骨转移，既往接受放化疗及曾出现Ⅲ度骨髓抑制，而引起骨髓造血功能不佳有关。另一方面，患者虽出现中性粒细胞减少及胃肠道反应（胆碱能所致），但整个住院过程中未出现发热，故不需经验性使用抗菌药物。因此，该患者在中性粒细胞减少期间，所采取的药物性措施合理。
2.3其他
腹泻是伊立替康另一常见剂量限值毒性，神经毒性是奥沙利铂剂量限值毒性。故该例药物监护的重点还包括消化系统及神经毒性。
3体会及小结
综上，患者出现骨髓抑制的原因可能与化疗药物血液毒性过大、既往放化疗史、肿瘤骨转移等因素有关。在住院期间，患者虽出现严重的骨髓抑制，但经过对症治疗，病情好转出院。临床药师药师制定了监护计划，并完成对患者的化疗前教育、不良反应监护及出院用药教育，但在今后的工作中，还应注意几点：第一，及时关注疾病的化疗方案；第二，加强学习和实践，留心病情恶化前的临床表现，以及时采取措施；第三，由于临床医师工作较繁忙，难以避免地出现遗忘，故临床药师需做好提醒工作，更好地协助临床工作。
参考文献：
[1]王伟兰,朱曼,郭代红,等.伊立替康临床应用的安全性研究[J].中国药业,2011,03:41-42.
[2]Toussaint O, Medrano EE, Zglinicki von T. Cellular and molecular mechanisms of stress-induced premature senescence (SIPS) of human diploid fibroblasts and melanocytes[J]. Exp Gerontol, 2000, 35( 8) : 927-945.
[3]李杨,张季,沈丽达,等.乳腺癌骨转移化疗后骨髓抑制的临床分析[J].实用肿瘤杂志,2013,03:287-291.
[4]李杨,张季,沈丽达,李科,等.非小细胞肺癌骨转移化疗后的骨髓抑制分析[J].现代肿瘤医学,2013,10:2238-2240.
论文作者:郭又嘉 ，曾春2，陆益
论文发表刊物:《医师在线》2016年8月第15期
论文发表时间:2016/10/24
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