（中国药科大学药理教研室 江苏 南京 210009）
【摘要】 糖尿病是一种以高血糖为主要表现，多种并发症为主要损害的代谢紊乱性疾病，严重影响人们的健康和生活。随着对糖尿病发病机制深入研究，抗糖尿病靶点探究也取得了很大的进展。本文从肠道相关的角度来综述抗糖尿病药物的研究进展，即主要从肠道相关的肠降血糖素、α-葡糖糖苷酶、葡萄糖吸收、微生物以及胆汁酸等方面进行详细阐述。
【关键词】 糖尿病；肠道；抗糖尿病靶点
【中图分类号】R587.1 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）15-0014-02
The research progress of intestinal related diabetes targets and drug resistance Dong Rongrong, Hong Hao (corresponding author). China Pharmaceutical University, Jiangsu Province, Nanjing 210009, China
【Abstract】 Diabetes is a metabolic disorder disease, high blood sugar as the main performance, a variety of complications as the main damage. Following the deep research in the pathogenesis of diabetes, diabetes targets for exploration has made great progress. This article from the perspective of the intestinal related, summarizes the research progress of anti diabetes drugs.
【Key words】 Diabetes; The intestinal tract; Anti-diabetic targets
糖尿病是一种进行性代谢疾病，其主要表现为高血糖和糖尿，临床上常出现“三多一少”。目前临床用于治疗糖尿病的药物主要有：二甲双胍、胰岛素、胰岛素增敏剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂等。近年来，肠道与糖尿病的关系受到越来越多研究者的关注。肠道是营养物质消化吸收的主要部位，且肠道分泌的激素参与到机体的代谢过程。近年研究表明肠道和糖尿病的发生发展密切相关。本文主要从肠道相关的抗糖尿病靶点来探讨肠道和糖尿病的关系，并综述当前靶向肠道的抗糖尿病药物研究进展。
1.α-葡萄糖苷酶
糖尿病患者存在餐后血糖异常升高，现认为餐后高血糖是导致糖尿病及其并发症发展重要原因之一。餐后血糖主要受碳水化合物的吸收、胰岛素和胰高血糖素的平衡等因素的影响，有效地控制餐后糖吸收能够缓解餐后高血糖。α-葡萄糖苷酶抑制剂能够可逆地抑制小肠粘膜刷状缘的α-葡萄糖苷酶活性，减少单糖的生成，进而减缓糖的吸收，使餐后血糖升高趋于平稳，降低餐后血糖峰值，从而改善糖尿病及其并发症。目前临床运用的α-葡萄糖苷酶抑制剂药物有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。这些药物可单独使用，亦可和其他药物联用，如与二甲双胍或胰岛素联合使用。
2.肠道葡萄糖吸收
葡萄糖在小肠的吸收主要由两种载体介导，即钠-葡萄糖共转运体1（SGLT1）和葡萄糖转运体2（GLUT2）。人体进食后，首先通过顶端膜的SGLT1介导葡萄糖转运吸收，随着肠腔内的葡萄糖浓度快速升高，储存在上皮细胞小泡内的GLUT2不断地嵌入到顶端膜上参与并主要负责餐后葡萄糖的吸收转运。此外当前研究表明糖尿病患者肠上皮细胞的GLUT2表达升高。因此GLUT2抑制剂能够在进食时抑制葡萄糖的吸收，抑制GLUT2能够显著地缓解糖尿病高血糖。此外GLUT2转位至上皮细胞顶端膜的过程受SGLT1表达的调节[1]。这表明了SGLT1在葡萄糖吸收过程中起着重要作用，并可作为一个潜在的有效改善糖尿病餐后高血糖的靶点。LX4211[2]是Lexicon制药公司研发的能够同时抑制SGLT1和SGLT2的新药，临床治疗能够降低餐后血糖、升高GLP-1和适度增强尿糖排泄，且不出现腹泻或其他的胃肠道反应，使得其在治疗1型和2型糖尿病方面具有明显优势，目前该药处于二期临床研究中，未来可能成为首个抑制SGLT1的抗糖尿病药物。
3.肠道微生物
人体肠道微生物通过水解和发酵食物中多糖，并产生单糖和短链脂肪酸，从而促进人体的物质吸收和能量代谢。已有肠道微生物菌群和1或2型糖尿病之间均存在密切的关系。如2型糖尿病患者中，肠道厚壁菌门/梭状芽胞杆菌的比例减少，产丁酸盐细菌明显减少；梭菌属则与空腹血糖、胰岛素、TG负性相关[3]；而在1型糖尿病患者中厚壁菌门/拟杆菌门比例明显升高[4]。这些研究结果都表明糖尿病患者肠道微生物菌群生态失调。肠道菌群失调主要是通过以下几种方式影响糖尿病：（1）菌群失调改变肠道消化功能而影响机体的能量代谢；（2）肠道菌群产生的代谢毒素参与糖尿病的轻度炎症[5]；（3）肠道屏障的功能改变和糖尿病密切相关。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆如肠道屏障的破坏导致持续大量的LPS进入血液循环从而引起炎症。
现有如下几种方法靶向肠道微生物用于预防和治疗糖尿病。（1）益生菌，增加肠道有益菌；（2）益生元，由菊粉、丁酯低聚糖、低聚半乳糖和乳果糖组成的益生元能够调节肠道微生物组分，促进有益肠道细菌生成，并能减少饥饿和增强饱感；（3）粪便移植，正常人的肠道微生物菌群转移到患有代谢综合征的男性患者肠道中，患者的胰岛素敏感性和产丁酸盐菌群都明显升高[6]，这表明口服微生物菌群能够发展成为治疗糖尿病的一种有效手段。
4.胆汁酸
胆汁酸是肝脏以胆固醇为底物合成，能够促进脂肪酸和脂溶性维生素的吸收。胆汁酸螯合剂作为经典降脂药用来治疗高胆固醇血症，这类药物主要包括消胆胺、考来维仑等，近年来发现胆汁酸也是代谢信号通路分子。胆汁酸能够激活FXR，从而参与胆汁酸的合成、清除、转运，以及脂质和糖代谢[7]；激活存在肠道的G-耦联蛋白受体TGR5参与肠降血糖素的分泌，控制能量代谢。临床试验证实了消胆胺考来维仑能够显著地缓解2型糖尿病成人患者高血糖，而且目前考来维仑已用于2型糖尿病。当治临床上常用治疗药物不能有效控制2型糖尿病患者高血糖时，可以联合使用考来维仑来增强疗效[8]。而且患者对考来维仑治疗具有较高的耐受性，不产生低血糖和系统性副作用，且不影响体重，其运用的主要不良反应是胃肠气胀、便秘、消化不良等。
5.肠降血糖素
肠降血糖素是肠上皮细胞分泌的激素，在调控血糖平衡中起着重要作用，其包括胃抑肽（GIP）和胰高血糖素样肽-1（GLP-1）。GIP能够调节机体能量代谢，虽然糖尿病患者血中GIP水平升高，但是临床研究显示糖尿病患者体内GIP促胰岛素释放的敏感性显著降低，因此基于GIP的抗糖尿病药物研发发展很慢。与GIP不同，2型糖尿病患者体内GLP-1的促胰岛素分泌活性仍然存在[9]。GLP-1能够增强血糖依赖性胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，并能够诱导增生和抑制凋亡而增加胰岛β细胞。临床基于GLP-1治疗糖尿病有以下2类药物[10]。
GLP-1受体激动剂：该类药物主要有艾塞那肽、利拉鲁肽等，它们能够有效地控制血糖和减轻体重。长效GLP-1受体激动剂能够有效地降低空腹血糖水平。而短效GLP-1受体激动剂主要用于控制餐后血糖水平。
DPP-4抑制剂：DPP-4能够快速地降解GLP-1，DPP-4抑制剂能够增加血中GLP-1水平，从而增强调控血糖的作用。该类药物包括西他列汀、沙格列汀等。DPP-4抑制剂治疗因不影响胃排空而不减轻体重，其具有很好的耐受性，且不产生低血糖。未来药物的研发亦可从GLP-1分泌的角度进行开展，如增强长上皮细胞定向分化能够有效改善糖尿病高血糖。基于GLP-1的药物研发仍然是当前抗糖尿病药物研究的热点。
6.总结和展望
当前临床治疗糖尿病药物中，与肠道相关的抗糖尿病药物已有α-葡萄糖苷酶抑制剂、胆汁酸螯合剂以及GLP-1信号通路相关药物，并且在临床上均能够取得良好的治疗效果。肠上皮细胞葡萄糖吸收转运体SGLT1、GLUT2的抑制剂亦有可能发展为有效的抗糖尿病药物。肠道微生物菌群是近年来备受关注的焦点，尽管其临床治疗手段仍然不成熟，但通过改善肠道微生物来治疗糖尿病仍具前景。总之，靶向肠道相关位点将会是抗糖尿病药物研究的一个方向。
【参考文献】
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论文作者:董荣荣,洪浩（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2016年5月第15期
论文发表时间:2016/6/20
标签：肠道论文; 糖尿病论文; 血糖论文; 葡萄糖论文; 微生物论文; 胰岛素论文; 胆汁论文; 《医药前沿》2016年5月第15期论文;