柳州市人民医院呼吸内科 广西柳州 545006
摘要：目的 观察不同剂量茶碱缓释片联合沙美特罗替卡松对重度稳定期慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者全身炎症反应的作用是否优于单独吸入治疗，并且对比小剂量茶碱与常规剂量的作用是否有差异。方法 入选重度稳定期稳定期COPD患者60例，分为常规剂量茶碱组（20例，口服茶碱缓释片0.2g bid，同时吸入沙美特罗替卡松1吸Bid），小剂量茶碱组（20例，口服茶碱缓释片0.1g bid，同时吸入沙美特罗替卡松1吸Bid），对照组（20例，吸入沙美特罗替卡松1吸Bi），治疗前及治疗后1个月及3个月时抽取适量外周血检测炎症因子的水平，观察有无药物不良反应。结果 三组患者一般情况及观察治疗在治疗前无明显差异，治疗后1个月及3个月炎症指标（IL-8及TNF-α）水平均较治疗前下降，其中常规剂量茶碱及小剂量茶碱相比无明显差异，但均明显低于对照组，p均<0.05。三组不良反应相比无统计学意义（p>0.05）。结论 小剂量茶碱缓释片联合吸入治疗能够明显减轻重度COPD疾病患者外周血炎症反应，且抗炎作用与常规剂量相比无明显差异。因此，沙美特罗替卡松联合茶碱较单独吸入治疗能更加显著的减轻COPD患者的全身炎症反应。
关键词：茶碱；沙美特罗替卡松；慢性阻塞性肺疾病；炎症反应
【 Abstract 】 objective to observe different doses of theophylline zyban combined salmeterol assigned to severe plateau chronic obstructive pulmonary disease（COPD）patients with systemic inflammatory response is better than the effect of inhalation therapy alone，and contrast the role of low-dose theophylline and conventional dose if there is a difference. Method for severe plateau plateau 60 cases of COPD patients，divided into conventional dose theophylline group（20 cases，oral theophylline zyban 0.2 g bid，and inhaled salmeterol assigned 1 bid absorption），low-dose theophylline group（20 cases，oral theophylline zyban 0.1 g bid，and inhaled salmeterol assigned 1 bid absorption）and control group（20 cases，inhaled salmeterol assigned 1 Bi）absorption，before and after treatment 1 month and 3 months when take a suitable amount of peripheral blood will measure the levels of inflammatory cytokines and observe the presence of adverse drug reactions. Results three groups of patients with general situation and observed treatment has no obvious difference before treatment，1 month and 3 months after treatment of inflammation index（IL - 8 and TNF alpha）level was decreased，the conventional dose theophylline and low-dose theophylline compared with no obvious difference，but were significantly lower than the control group，p < 0.05）. There was no statistically significant difference between the three groups（p BBB 0.05）. Conclusion the combined inhalation therapy can significantly reduce peripheral blood inflammation in patients with severe COPD disease，and the anti-inflammatory effect is not significantly different from the conventional dose. As a result，the combination of salmeterol and theophylline alone could significantly reduce the systemic inflammatory response in COPD patients.
[Key words] theophylline；Salmeterotikacin；Chronic obstructive pulmonary disease；The inflammatory response
慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diease，COPD）以肺部及全身炎症为特征的慢性疾病，呈进行性发展，患病率及死亡率逐年升高[1-3]。COPD治疗的关键是抗炎、预防全身并发症、延缓肺功能恶化。临床上存在部分患者吸入ICS+LABA后疗效欠佳，导致患者依从性差，这一现象可能与慢性炎症反应可导致糖皮质素激素部分抵抗有关。近来研究发现，小剂量茶碱有免疫调节和抗炎作用，可通过提高肺泡巨噬细胞中组蛋白脱乙酰酶（HDAC-2），增加激素的抗炎疗效[4]。两种联合治疗是否较单独吸入治疗能够更好的控制COPD的全身炎症，茶碱长期使用是否安全，国内外尚无类似研究。因此，本研究通过观察外周血炎症因子水平的表达，明确口服小剂量茶碱联合吸入沙美特罗替卡松联合能够更好的减轻COPD患者的全身炎症反应，且疗效安全。
1 一般资料
1.1研究对象
入选我科2016年6月-2017年12月的门诊就诊患者60例，诊断重度COPD明确。60例患者随机分为三组，其中常规剂量茶碱组20例，所有患者均口服茶碱缓释片0.2g bid，同时吸入沙美特罗替卡松1吸Bid；小剂量茶碱组20例，所有患者均口服茶碱缓释片0.1g bid，同时吸入沙美特罗替卡松1吸Bid；对照组20例，所有患者只吸入沙美特罗替卡松1吸Bid。所有患者均签署知情同意书。
1.2诊断标准
所有患者均符合《2014年GOLD慢性阻塞性肺疾病指南》[5]提出的重度COPD的诊断标准，年龄40岁以上，吸烟史10余年，每年10包以上；患者肺功能检查提示第一秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%Pred）为30%-50%，第一秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV1/FVC）数值均小于70%；入选的患者在近1月内未出现COPD的急性加重；近1月内未应用茶碱、大环内酯类等抗炎药物。
1.3排除标准
除外合并有严重心肺疾病、结缔组织病、支气管哮喘、精神疾病、长期口服糖皮质激素、长期使用抗生素、合并肿瘤等可能影响研究结果疾病的患者，以及自动退出该研究的患者。
2研究方法
2.1治疗方案
入选的60例患者随机分为三组，其中常规剂量茶碱组20例，所有患者均口服茶碱缓释片0.2g bid（广州迈特兴华制药厂有限公司，规格：0.1g/片），同时吸入沙美特罗替卡松1吸Bid（沙美特罗替卡松粉吸入剂，葛兰素史克（中国）投资有限公司，规格：50ug：500ug）；小剂量茶碱组20例，所有患者均口服茶碱缓释片0.1g bid，同时吸入沙美特罗替卡松1吸Bid；对照组20例，所有患者只吸入沙美特罗替卡松1吸Bid。所有患者均签署知情同意书。
2.2外周血的提取与保存
治疗后1个月及3个月时抽取外周血2ml，经离心后留取上清液储存于-80℃冰箱以备用以检测炎症因子的浓度。
2.3外周血炎症因子的检测 应用酶联免疫法（Elisa）检测外周血清中IL-8及TNF-α的浓度。
2.4观察比较不良反应发生情况
在研究过程中，观察三组患者不良反应发生情况，主要有腹痛、恶心、呕吐、心悸、兴奋及失眠等茶碱常见的药物不良反应。
2.5统计学方法
应用SPSS17.0统计学软件进行统计学分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示。三组间及治疗前后不同时间点的对比采用单因素方差分析，方差齐者组间比较采用Least-significant difference（LSD）法，方差不齐采用秩和检验。P<0.05为差异有统计学意义。P<0.05为差异有统计学意义。
3.结果
3.1三组一般情况的比较
治疗前三组患者的性别、年龄、基础疾病等指标相比无明显差异（P>0.05）。具体见表1。
3.2三组患者外周血IL-8及TNF-α的比较
三组患者治疗前相比，IL-8及TNF-α的浓度无统计学差异，治疗后1个月及3个月的IL-8，TNF-α、浓度均较治疗前降低，两两比较，联合治疗组的炎症因子均低于对照组，常规剂量茶碱与小剂量茶碱联合吸入治疗的治疗后炎症因子水平无明显差异，差异有统计学意义，p均<0.05。1个月与3个月的炎症因子水平无明显差异（P>0.05）。具体见图1。
图1（A）三组患者治疗前相比，IL-8的浓度无统计学差异，治疗后1个月及3个月的IL-8浓度均较治疗前降低，联合治疗组的炎症因子均低于对照组，常规剂量茶碱与小剂量茶碱联合吸入治疗的治疗后炎症因子水平无明显差异，差异有统计学意义，p均<0.05。1个月与3个月的炎症因子水平无明显差异（P>0.05）。（B）三组患者治疗前相比，TNF-α的浓度无统计学差异，治疗后1个月及3个月的TNF-α浓度均较治疗前降低，联合治疗组的炎症因子均低于对照组，常规剂量茶碱与小剂量茶碱联合吸入治疗的治疗后炎症因子水平无明显差异，差异有统计学意义，p均<0.05。1个月与3个月的炎症因子水平无明显差异（P>0.05）。
3.3 三组药物不良反应比较
所有患者均接受3个月以上的治疗，治疗过程中，常规剂量茶碱联合治疗组有2名患者出现咽痛及心慌，经对症处理后症状好转，未停药；1例出现一过性的晕厥，经询问病史后诊断为低血糖，与我们的治疗方案无关；对照组1名患者出现口干，未停止治疗，经对症治疗后症状好转。因此，三组患者均未出现明显的药物不良反应，三组不良反应发生率相比无差异。p>0.05。
4.讨论
COPD是以持续存在的呼吸道症状及气流受限为特征，其病程长、病情进行性加重、且疾病易反复。目前，COPD临床患病率及死亡率均明显增高，严重影响患者的生活质量，明显增加了社会及家庭的经济负担[6-7]。因此，对于本病的治疗不仅应重视其急性发作期的控制，更应重视稳定期患者的治疗及管理，只有在稳定期给予合理的治疗，才能有效控制其急性发作，从而改善患者的生存状态。目前，稳定期COPD治疗以吸入ICS+LABA为主要药物治疗，但临床上存在部分患者吸入ICS+LABA后疗效欠佳，这一现象可能与慢性炎症反应、吸烟等导致糖皮质素激素部分抵抗有关[8-9]。
糖皮质激素可以募集HDAC，从而抑制炎症基因的表达起到抗炎作用，但吸烟等因素可能导致HDAC2活性受损，使患者对糖皮质激素治疗效果欠佳。茶碱具有松弛支气管平滑肌、兴奋中枢经系统、增强膈肌收缩力等作用，可较好的改善呼吸功能，然而，因其心慌、胃肠道反应等副作用在临床应用中受到限制。近来证实小剂量茶碱有免疫调节和抗炎作用，可通过提高肺泡巨噬细胞中HDAC-2活性，增加激素的抗炎疗效[4]。由此，我们想到，口服小剂量及常规剂量的茶碱联合吸入沙美特罗替卡松与单独吸入沙美特罗氟替卡松比较，以明确不同剂量的茶碱联合吸入治疗是否能够更好的控制COPD患者的全身炎症，并且重点对比小剂量与常规剂量茶碱的作用是否相同，并对比药物的安全性，进一步证实吸入治疗与茶碱的联合抗炎作用。
研究发现，COPD患者存明显的血清IL-6、IL-8、IL-17、CRP、
TNF-α等炎性因子的升高，这些指标可以有效反应机体的炎性状态，在患者治疗过程中可以有效反应机体的疾病状态的改善程度，可以作为监测治疗效果的重要指标。因此，我们选取了常用且重要的指标观察三种治疗方法的抗炎作用，IL-8及TNF-α是在COPD及支气管哮喘等气道炎症性疾病的研究中有重要的作用。研究结果表明，联合治疗能够明显减轻重度COPD疾病患者外周血IL-8及TNF-α的水平，且小剂量茶碱（0.1g Bid）即可达到治疗效果，与常规剂量茶碱（0.2g Bid）的疗效无统计学差异。由此说明，沙美特罗替卡松联合茶碱较单独吸入治疗能更加显著的减轻COPD患者的全身炎症反应，并且小剂量的茶碱与常规剂量疗效相似，并且药物的安全性更好，值得临床推广。
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论文作者:邓玉光,陈琳,孙雪皎,杨朝生,黄尤,宁宇
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年第7期
论文发表时间:2018/5/21
标签：茶碱论文; 患者论文; 炎症论文; 剂量论文; 个月论文; 差异论文; 统计学论文; 《中国误诊学杂志》2018年第7期论文;