（沈阳津昌制药有限公司 辽宁 沈阳 110179）
【摘要】 本文分别以PEG6000、PVP K30及Poloxamer188为载体材料，以溶出度为考察指标，对比了三种非诺贝特固体分散体制备工艺，旨在为非诺贝特固体分散体的开发进行初步研究。
【关键词】 非诺贝特；固体分散体；制备工艺；溶出度
【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）30-0341-02
非诺贝特（Fenofibrate，FB）为第三代苯氧芳酸类降血脂药物，可同时降低血中胆固醇水平和甘油三酯水平。但其水中溶解度差，目前常通过对药物进行前处理（如微粉化）或与亲水性辅料制成固体分散体来提高体内的生物利用度。本文研究了三种FB固体分散体制备工艺，为FB高效制剂的开发进行有益的探索。
1.FB固体分散体概述
FB几乎不溶于水，属于BCSⅡ类药物，第一代的FB制剂口服后生物利用度较差，因此需服用较高剂量才能起效[1]。利用固体分散技术，能够让FB以分子或无定形状态分散于水溶性高分子载体中，提高FB的溶解度和溶出速度，从而改善其生物利用度。固体分散体的制备方法有很多，本文以溶出度为考察指标，对不同固体分散体制备工艺进行比较。
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2FB分散体制备工艺研究
2.1 仪器与材料
实验仪器包括紫外-可见光分光光度计、双螺杆挤出机、超临界二氧化碳萃取仪、电子天平、溶出度测定仪等。
实验材料包括FB原料药、PEG6000、PVPK30以及Poloxamer188等载体材料[2]。
2.2 制备中的关键问题
2.2.1 FB含量的测定 采用紫外-分光光度法测定固体分散体中FB的含量，测定波长为286nm，分散介质为甲醇，外标法测定。
2.2.2溶出度测定 以1000mL 0.025%（w:v）的SDS水溶液为溶出介质，采用桨法，75rpm转速，介质温度37.0±0.5℃。称取约含50mgFB的固体分散体，将其置于溶出杯中，启动溶出仪后，分别于5min、10min、20min、30min、45min以及60min时间点，取出10mL溶出液，经0.8μm微孔滤膜过滤，精密量取续滤液1mL，置于10mL量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，用紫外-分光光度法测定，计算溶出百分率。同时向溶出杯中补加等量新鲜介质。
2.2.3载体选择 选择水溶性载体作为FB固体分散体载体材料：①PEG6000：水溶性好且化学性质稳定，FB以分子状态分散在其中，可有效阻止药物聚集；②PVPK30：为高分子聚合物，能够对FB药物产生抑制结晶的作用[3]；③Poloxamer188：不仅能够对FB产生抑晶作用，同时载药量较大。
3.制备工艺及比较
3.1 物理混合
分别精密称取FB与载体材料，使药物与载体的质量比例分别是1:2、1:4、1:6、1:8。将FB与载体材料放入到研钵中进行研磨混合，混合物过80目筛后，按照“2.2.2”项下方法测定溶出度。
通过测定结果可知，物理混合物中，药物与载体比例对药物的溶出有较大影响。
FB与Poloxamer188混合后，药物/载体质量比由1:2增加到1:4时，60min溶出度由28.4%提高到32.7%，但进一步增加Poloxamer188的比例至1:6或1:8，60min溶出度反而降低。因此，可以确定最佳质量比为1:4。
FB与PVPK30混合后，药物/载体质量比由1:2提高到1:6，60min溶出度由19.3%增加到27.7%，此时溶出度达到最大值；继续增加载体比例，溶出度不升反降，因此可以确定最佳质量比为1:6。
FB与PEG6000混合后，药物/载体质量比由1:2增加到1:4时，60min溶出度由33.4%升高至43.8%，但载体比例进一步提高却不利于溶出，因此可以确定最佳质量比为1:4。
3.2 热融挤出法
设置FB与载体质量比分别是1:2、1:4、1:6、1:8，将药物与载体置于同向双螺杆挤出机中，得到条状固体分散体，固化后粉碎过80目筛，按照“2.2.2”项下方法测定溶出度。
测定结果表明，质量比为1:4时，FB-PVPK30固体分散体、FB-PEG6000固体分散体和FB-Poloxamer188固体分散体的溶出度均达最大值，60min溶出度分别为60.3%、67.9%和59.2%。
3.3 超临界流体技术
超临界条件为：压力25MPa，温度55℃，时间5h[4]，将FB与载体材料按照1:4质量比混合，之后将混合物置高压釜中，加热升温，待到温度达到55℃时通入CO2加压，5h后快速减压，将固体分散体收集、粉碎、80目筛过滤，按照“2.2.2”项下方法测定溶出度。
测定结果表明，60min累积溶出度，FB-PEG6000固体分散体为93.5%，FB-Poloxamer188固体分散体为80.9%，FB-PVPK30固体分散体为63.4%。应用超临界流体技术制备的固体分散体对FB溶出度改善效果最好。
4.结论
以溶出度为考察指标，比较三种FB固体分散体制备工艺，在相同的处方条件下，以超临界流体技术制备固体分散体溶出最好。
5.讨论
虽然以超临界流体技术制备的FB固体分散体溶出度较高，但该技术在工业化生产中实施难度较大，对场地、设备及操作条件要求较高，因此在后续研究中可考虑采用热融挤出法制备固体分散体，但需要对载体种类、工艺条件进行筛选和优化，进一步提高FB的溶出度。
【参考文献】
[1]郑杨,张志丽,王立红,礼彤,郭永学,周丽莉.FB固体分散体制备工艺研究及比较[J].中国药剂学杂志(网络版),2012,02:26-34.
[2]张晶晶,王少平.熔融法制备FB固体分散体及体外溶出研究[J]. 药学与临床研究,2014,02:109-111.
[3]高源源,谷福根.FB-羟丙基-β-环糊精包合物在大鼠体内的药动学及生物利用度研究[J].中南药学,2014,05:427-431.
[4]郭香,高立军,田霞,胡洁,张贵英,全东琴.FB固体自乳化制剂(S-SEDDS)体外评价及生物利用度研究[J].现代生物医学进展,2011,07:1266-1269.
论文作者:王蕾
论文发表刊物:《医药前沿》2016年10月第30期
论文发表时间:2016/11/2
标签：散体论文; 固体论文; 载体论文; 药物论文; 工艺论文; 材料论文; 介质论文; 《医药前沿》2016年10月第30期论文;