（1.佳木斯大学附属第一医院，黑龙江 佳木斯 154007；2.深圳市宝安区中医院外一科，广东深圳 518100）
摘要：乳腺癌是发达国家和发展中国家妇女癌症相关死亡的主要原因之一。miRNAs已被证明参与乳腺的发育、增殖和乳腺癌的产生。MicroRNAs (miRNAs)是一组内源性小分子非编码基因RNAs，miR-497是人类染色体内含子编码的高度保守的miRNAs。miR-497 存在于几乎所有人体器官和组织中，但miR-497在肿瘤发生中可能有不同的作用。Bcl-2是促进肿瘤发生和化疗耐药的抗凋亡因子，在乳腺癌中也是miR-497的靶点。Bcl-2和Bax是Bcl-2家族的重要成员，是细胞凋亡的关键调控因子。miR-497可能通过降低VEGFR-2的表达，抑制血管生成和肿瘤生长。miRNAs的靶向治疗有望在乳腺癌的诊治中发挥重要作用，但是miRNAs的靶向治疗技术能否广泛应用于临床，仍有待于进一步研究。
关键词：miR-497；乳腺癌；Bcl-2；Bax；VEGFR-2
中图分类号：R655
MicroRNAs (miRNAs)是一组内源性小分子非编码基因RNAs, 长度为18-25个核苷酸，通过与靶信使RNA的3’非编码区（UTR）结合发挥基因表达关键调节功能，从而抑制翻译过程[1]。有充分的证据表明miRNA在多种生理活动中发挥的重要作用，如器官发育、细胞生长、分化和凋亡，以及各种类型的肿瘤的发病率[2,3]。在癌症中，miRNAs也可以作为肿瘤抑制因子或癌基因在肿瘤生长和转移中起作用。此外，肿瘤转移和抗转移miRNA在肿瘤的转移机制中非常重要[4]。此外，miRNAs已被建议作为新的诊断和预后生物标记物和治疗靶点[5,6]。miRNAs已被证明参与乳腺的发育、增殖和乳腺癌的产生[7]。近二十年来，大量的miRNAs已被证实与乳腺癌的生物学有关，如细胞凋亡和细胞增殖、迁移、侵袭和转移。
一、miR-497
miR-497是位于人类染色体17p13.1上MIR497HG基因(Gene ID: 100506755)第一内含子编码的高度保守的miRNAs[8]，属于miR-15家族(miR-15a、miR-15b、miR-16-1/2、miR-195、miR-424和 miR-497), miR-15家族均含有相同的 3′-UTR 结合序列AGCAGCA [9]。miR-497 存在于几乎所有人体器官和组织中。
二、miR-497在癌症中的表达
miR-497失调是对原发性乳腺癌中总的miRNA表达谱的研究中发现的[10]。在后续的研究中证实了乳腺癌中 miR-497表达降低[11]。这些结果表明miR-497具有抑制肿瘤的作用。miR-497在这些类型癌症的大多数细胞系中的表达水平也降低。尽管Jiang等人报道25个结直肠癌组织中的miR-497水平与同一患者的相邻正常组织相比有所升高[12]。Guo等在10例结直肠癌患者137例样本中的107例中证实了miR-497下调[13]。Wang等发现结直肠癌肿瘤组织中的miR-497表达水平明显低于邻近的正常组织[14]。我们推测，与miR-497表达上这种差异可能与技术上microRNA分离方法的差异有关，或者不同的患者状态有关，比如在化疗前或化疗后。例如，Qiu等发现布法林治疗可以提高HCT116 结直肠癌细胞中的miR-497水平[15]。然而，在一项对184名宫颈癌患者、186名宫颈上皮内瘤样病变患者和193名健康对照者的研究中[16]，宫颈癌患者的血清miR-497显著增加（p<0.001），这与肿瘤组织中miR-497的下调不一致[17]。因此，肿瘤细胞可能不是导致循环中miR-497水平升高的主要因素。进一步的研究应该探索miR-497表达对宫颈癌发展的潜在影响。最近的研究表明，在其他几种癌症中，miR-497表达上调。在4例的白血病细胞亚群中，与慢性淋巴细胞性白血病的正常B细胞群相比，microRNAs表达谱显示CD19+细胞中的miR-497显著上调[18]。这些发现表明，miR-497在肿瘤发生中可能有不同的作用。
三、miR-497与乳腺癌中Bcl-2、Bax和VEGFR-2
B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma-2, Bcl-2）和Bcl-2相关X（Bcl2-Associated X, Bax）是Bcl-2家族的重要成员，是细胞凋亡的关键调控因子，是miR-497 的重要靶点。Lei 等发现Bcl-w在肿瘤细胞中减少凋亡，miR-497 能明显抑制乳腺癌相关的 mRNA和蛋白的表达[19]。Yin等发现Bcl-2是促进肿瘤发生和化疗耐药的抗凋亡因子，在乳腺癌中也是miR-497的靶点[20], Bcl-2 通过刺激下游因子促进细胞迁移和侵袭, 包括 磷酸肌醇3激酶 (PI3K)/ AKT, 表皮生长因子受体(EGFR), 基质金属蛋白酶(MMP)-2 和尿激酶型纤溶酶原激活剂 (uPA)[21]。而Bax 蛋白可与Bcl-2 形成异二聚体，对Bcl-2 产生阻抑作用。显然，Bax和Bcl-2参与了miR-497的抗癌作用。
血管内皮生长因子A (VEGF-A) 是最有效的血管生成因子，是通过血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）依赖性信号通路调控血管生成[22]，对肿瘤生长、侵袭和转移很重要。在一些癌症中，已经证实了miR-497调控VEGF-A的表达。最近的研究表明，VEGF-A是miR-497的关键靶点，抑制非小肺癌肿瘤生长和侵袭，抑制肝细胞癌的血管生成和转移。Shao 等揭示了由miR-497抑制剂诱导的VEGF-A过度表达增加了p-Akt蛋白水平，从而上调了Bcl-2和Cyclin D1（CCND1）蛋白，并促进了SAOS-2骨肉瘤细胞的生长[23]。Tu等发现miR-497也以VEGFR-2为靶点，抑制乳腺癌中的人血管内皮细胞凋亡和肿瘤血管生成[24]。这些结果表明，miR-497可能通过PI3K/AKT和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）/ERK途径降低VEGF-A和VEGFR-2的表达，抑制血管生成和肿瘤生长。因此，VEGF-A和VEGFR-2是miR-497抗血管生成作用于肿瘤进展的关键介质。
四、展望
miR-497在乳腺癌中的研究，在近十几年来发展迅速。靶向治疗作为治疗乳腺癌，在动物实验中取得了喜人的结果。然而，这些靶向治疗虽然取得了在安全性和有效性方面的进步，但在该领域中，仍然有很大的研究空间。因此，笔者将重点放在细胞凋亡领域，通过进一步调查 Bax、Bcl-2和VEGFR-2，使这些具有“靶向”治疗更多疾病。
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参考文献
[1] KRUTZFELDT J, POY M N, STOFFEL M. Strategies to determine the biological function of microRNAs[J]. Nat Genet, 2006, 38 Suppl: S14-19.
[2] CHENG A M, BYROM M W, SHELTON J, et al. Antisense inhibition of human miRNAs and indications for an involvement of miRNA in cell growth and apoptosis[J]. Nucleic Acids Research, 2005, 33(4): 1290-1297.
[3] GOLDAR S, KHANIANI M S, DERAKHSHAN S M, et al. Molecular mechanisms of apoptosis and roles in cancer development and treatment[J]. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 2015, 16(6): 2129-2144.
[4] BAFFA R, FASSAN M, VOLINIA S, et al. MicroRNA expression profiling of human metastatic cancers identifies cancer gene targets[J]. Journal of Pathology, 2009, 219(2): 214-221.
[5] CORCORAN C, FRIEL A M, DUFFY M J, et al. Intracellular and extracellular microRNAs in breast cancer[J]. Clinical Chemistry, 2011, 57(1): 18-32.
[6] MANSOORI B, MOHAMMADI A, SHIRJANG S, et al. Micro-RNAs: The new potential biomarkers in cancer diagnosis, prognosis and cancer therapy[J]. Cellular and Molecular Biology, 2015, 61(5): 1-10.
[7] SILVERI L, TILLY G, VILOTTE J L, et al. MicroRNA involvement in mammary gland development and breast cancer[J]. Reproduction Nutrition Development, 2006, 46(5): 549-556.
[8] ITESAKO T, SEKI N, YOSHINO H, et al. The MicroRNA expression signature of bladder cancer by deep sequencing: The functional significance of the miR-195/497 cluster[J]. PLoS ONE, 2014, 9(2).
[9] FINNERTY J R, WANG W X, HéBERT S S, et al. The miR-15/107 group of MicroRNA genes: Evolutionary biology, cellular functions, and roles in human diseases[J]. Journal of Molecular Biology, 2010, 402(3): 491-509.
[10] YAN L X, HUANG X F, SHAO Q, et al. MicroRNA miR-21 overexpression in human breast cancer is associated with advanced clinical stage, lymph node metastasis and patient poor prognosis[J]. RNA, 2008, 14(11): 2348-2360.
[11] LI D, ZHAO Y, LIU C, et al. Analysis of MiR-195 and MiR-497 expression, regulation and role in breast cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2011, 17(7): 1722-1730.
[12] JIANG Y, MENG Q, QI J, et al. MiR-497 promotes metastasis of colorectal cancer cells through Nrdp1 inhibition[J]. Tumor Biology, 2015, 36(10): 7641-7647.
[13] GUO S T, JIANG C C, WANG G P, et al. MicroRNA-497 targets insulin-like growth factor 1 receptor and has a tumour suppressive role in human colorectal cancer[J]. Oncogene, 2013, 32(15): 1910-1920.
[14] WANG L, JIANG C F, LI D M, et al. MicroRNA-497 inhibits tumor growth and increases chemosensitivity to 5-fluorouracil treatment by targeting KSR1[J]. Oncotarget, 2016, 7(3): 2660-2671.
[15] QIU Y Y, HU Q, TANG Q F, et al. MicroRNA-497 and bufalin act synergistically to inhibit colorectal cancer metastasis[J]. Tumor Biology, 2014, 35(3): 2599-2606.
[16] ZHANG Y, ZHANG D, WANG F, et al. Serum miRNAs panel (miR-16-2*, miR-195, miR-2861, miR-497) as novel non-invasive biomarkers for detection of cervical cancer[J]. Scientific reports, 2015, 5: 17942.
[17] LUO M, SHEN D, ZHOU X, et al. MicroRNA-497 is a potential prognostic marker in human cervical cancer and functions as a tumor suppressor by targeting the insulin-like growth factor 1 receptor[J]. Surgery (United States), 2013, 153(6): 836-847.
[18] MAURA F, CUTRONA G, MOSCA L, et al. Association between gene and miRNA expression profiles and stereotyped subset #4 B-cell receptor in chronic lymphocytic leukemia[J]. Leukemia and Lymphoma, 2015, 56(11): 3150-3158.
[19] SHEN L, LI J, XU L, et al. miR-497 induces apoptosis of breast cancer cells by targeting Bcl-w[J]. Exp Ther Med, 2012, 3(3): 475-480.
[20] WEI C, LUO Q, SUN X, et al. MicroRNA-497 induces cell apoptosis by negatively regulating Bcl-2 protein expression at the posttranscriptional level in human breast cancer[J]. International Journal of Clinical and Experimental Pathology, 2015, 8(7): 7729-7739.
[21] UM H D. Bcl-2 family proteins as regulators of cancer cell invasion and metastasis: A review focusing on mitochondrial respiration and reactive oxygen species[J]. Oncotarget, 2016, 7(5): 5193-5203.
[22] SAHARINEN P, EKLUND L, PULKKI K, et al. VEGF and angiopoietin signaling in tumor angiogenesis and metastasis[J]. Trends Mol Med, 2011, 17(7): 347-362.
[23] SHAO X J, MIAO M H, XUE J, et al. The Down-Regulation of MicroRNA-497 Contributes to Cell Growth and Cisplatin Resistance Through PI3K/Akt Pathway in Osteosarcoma[J]. Cell Physiol Biochem, 2015, 36(5): 2051-2062.
[24] Tu Y, Liu L, Zhao D, et al. Overexpression of miRNA-497 inhibits tumor angiogenesis by targeting VEGFR2.[J]. Sci Rep. 2015 Sep 8;5:13827.
论文作者:李晓林1，2，刘振平1（通讯作者）
论文发表刊物:《世界复合医学》2019年第04期
论文发表时间:2019/6/25
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