（1青海大学研究生院 810001；2青海大学附属医院消化内科 810001）
【摘要】 Smac是一种线粒体蛋白,当受到凋亡信号刺激时,与凋亡抑制蛋白（inhibitor of apoptosis proteins，IAPs）特异性结合，解除对半胱氨酸蛋白酶的抑制作用，促进细胞凋亡。Smac在肿瘤组织中存在不同程度的缺失或释放障碍，与肿瘤的发生、发展、放化疗疗效密切相关，可能成为监测肿瘤进展的分子标志物之一。
【关键词】 Smac IAP 细胞凋亡 肿瘤
【中图分类号】R329.2+5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）32-0026-02
细胞凋亡是生理性细胞死亡的过程,在机体的形成、发展及自身稳定中起着重要作用。细胞凋亡和增殖失衡是肿瘤发生的重要原因之一。Smac基因是2000年发现的一种线粒体蛋白，通过参与线粒体凋亡通路和死亡受体凋亡通路发挥抗肿瘤作用[1]。本文就Smac的结构、组织表达、促凋亡机制及其在肿瘤治疗中的作用作一综述。
1 Smac基因及其组织表达
人Smac基因全长1.5Kb，由7个外显子组成，位于12号染色体长臂，编码239个氨基酸的开放性阅读框，分子量约28KD，其氨基末端最初的55个氨基酸残基为线粒体靶序列(MTS)，它能确保Smac定位于线粒体，并在Smac移入线粒体后被剪切掉。成熟的Smac包含185个氨基酸，分子量约23KD, p I约5.3。Smac基因在不同组织中的表达各异,在不同的肿瘤组织中，Smac的表达也不同，Smac表达同肿瘤进展、恶性程度及肿瘤转移呈负相关。Smac表达的减少提高了凋亡阈值，从而肿瘤细胞更容易侵袭和转移，同时增强了它们对放化疗的抵抗。但在宫颈癌、胃癌中Smac的表达同肿瘤的进展呈正相关[2]。
2 Smac促凋亡作用机制
半胱氨酸天冬酶（Caspases）家族在细胞凋亡中发挥重要作用，启动酶包括Caspase2,8,9,10，作用是开启细胞内的死亡程序，激活效应酶；效应酶包括Caspase3,6,7,作用是切断细胞间的信号传递，诱导凋亡小体形成。Caspase家族以无活性的前体形式存在，该前体需经级联性的蛋白水解作用而被激活，在线粒体通路和死亡受体通路中发挥重要作用[3：4]。而凋亡抑制蛋白IAPs家族是Caspases家族的内源性抑制因子，该家族成员均含有高度保守的1～3个重复的杆状病毒IAP序列（baculoviral inhibitor of apoptosis repeats，BIR），利用此结构区与Caspase3,7,9结合而发挥凋亡抑制作用[5]。同样，IAPs抗凋亡能力也受到调节。Smac可与多种IAPs包括XIAP，c-IAP1，c-IAP2，Survivin，livin的BIR结构域特异性结合，解除IAP的抑制作用，释放活化的Caspases[6-8]。全长的Smac没有任何活性，在抗癌药物、电离辐射、DNA损伤等凋亡刺激物作用下，Smac经过其N末端的成熟和断裂，随之暴露AVPI（Ala-Vla-Pro-Ile）序列，此序列和XIAP的BIR2、BIR3结构域结合，进而干扰XIAP对Caspase的结合抑制作用，促进细胞凋亡，由于AVPI序列可以促进细胞凋亡，扰乱XIAP与Caspase的相互作用[9]。研究显示[10]，ARTS(Sept-i2)是抑癌蛋白前体，位于线粒体外膜，在凋亡信号刺激下，ARTS释放至胞质，使线粒体膜通透性增加，Cytc和Smac也从线粒体的膜间隙中释放出来，与XIAP特异性结合，进而激活Caspases，促进细胞凋亡。
3 Smac与肿瘤治疗
Smac能作用于细胞凋亡的不同阶段,在凋亡信号存在时有效的增强凋亡效应,显示其通过诱导肿瘤细胞凋亡治疗肿瘤的应用前景。如Xu等[11]应用Smac小分子类似物LBW242，可增加食管鳞癌细胞对顺铂的敏感性，而敲除Smac基因后，细胞对顺铂产生了耐药性，提示Smac表达高低是影响食管鳞癌细胞化疗敏感性的因素之一。Zheng等[12]用Smac基因转染人胃癌细胞株MNK-45并使过表达，通过透射电镜、荧光染色和末端TdT酶标记技术均观察到Smac基因过表达能促进化疗药物丝裂霉素所诱发的细胞凋亡，并通过蛋白印迹、比色法检测细胞内caspase-3表达及活性水平，发现稳定转染外源性Smac基因能显著提高丝裂霉素作用后细胞内活性caspase-3的水平。从而说明Smac可以作为抗消化系统肿瘤的靶点，研发一些新的细胞毒性药物，提高细胞毒性药物促进细胞凋亡的功能。
4 问题与展望
虽然目前对Smac的研究取得一定进展，但仍有许多问题需要进一步研究，比如Smac蛋白表达与其mRNA表达不一致，及其在不同肿瘤放化疗中协同作用的具体机制，Smac类似物的毒性，有无其他分子弥补Smac功能等。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆目前对Smac类似物的研究逐渐成为热点，希望能找到更多种对肿瘤细胞敏感的Smac类似物，来增强肿瘤对化疗及放疗的敏感性，从而为肿瘤的治疗提供新的策略。
参考文献
[1] DU CY,FANG M,LI Y,et al. Smac,a mitochondrial protein that promotes cytochrome c-dependent caspase activation by eliminating IAP inhibition [J].Cell,2000, 102(1) : 33-42.
[2] Gustavo MR,Vilma M,Gisela CC,et al.Role of Smac/DIABLO in cancer progression[J].J Exp Clin Cancer Res,2008,27: 48.
[3] QIN S,YANG C,LI S,et al. Smac：Its role in apoptosis induction and use in lung cancer diagnosis and treatment[J].Cancer Lett,2012,318 (1):9-13.
[4] SUN Q ,ZHENG X,ZHANG L,et al.Smac modulates chemosensitivity in head and neck cancer cells through the mitochondrial apopttoic pathway[J]. Clin Cancer Res，2011,17（8）:2361-2372.
[5] YANG D Y,DONG X S,ZHANG J N,et al.Therapeutic potential of siRNA-mediated combined knockdown of the IAP genes (Livin, XIAP, and Survivin) on human bladder cancer T24 cells[J].Acta Bioph Sin,2010,42(2): 137-144.
[6] DAI C H,SHI S B,et al.Survivin and Smac gene expressions but not Livin are predictors of progonsis in nonsmall cell lung cancer patients treated with adjuvant chemotherapy following surgery [J]. Jpn J Clin Oncol, 2010,40(4): 327-335.
[7] DARDING M,FELTHAM R,THNEV T,et al.Molecular determinants of Smac mimetic induced degradation of cIAP1 and cIAP2[J].Cell Death Differ,2011,18(8):1376-1386.
[8] HUIKK ,KANUNGO A K, ELIA A J, et al.Caspase-3 deficiency reveals a physiologic role for Smac/DIABLO in regulating programmed cell death [J].Cell Death Differ,2011,18(11): 1780-1790.
[9] ChenDJ,HuertaS.Smac mimetics as new cancer therapeutics [J].Anticancer Drugs, 2009,20(8) : 646-658.
[10] EDISON N,ZURI D,MANIV I,et al.The IAP-antagonist ARTS initiates caspase activation upstream of cytochromeC and SMAC/Diablo[J].Cell Death Differ,2012，19(2):356-368.
[11] Xu Y, Zhou L, Huang J, Liu F, Zhan Q, Zhang L，Zhao X. Role of Samc in determining the chemotherapeutic response of esophageal squamous cell carcinoma.Clin Cancer Res 2011;17:5412-5422.
[12] Zheng LD,Wu CH, Tong QS,et al.Regulatory effects on apoptotic activities of gastric cancer line by over-expression of Smac gene [J].Chin J Pathol,2005,34(2):92-96.
论文作者:陈凤娟1（综述）,王学红 2, 马臻奇 2（审校）,
论文发表刊物:《医药前沿》2013年11月第32期供稿
论文发表时间:2014-1-2
标签：凋亡论文; 肿瘤论文; 细胞论文; 线粒体论文; 作用论文; 基因论文; 蛋白论文; 《医药前沿》2013年11月第32期供稿论文;