河南科技大学临床医学院 河南科技大学第一附属医院 中国洛阳 471003
【摘 要】目的 探讨鼻NK/T细胞淋巴瘤的疗效。方法 回顾性分析26例经病理形态学及免疫组化检查确诊的鼻型结外NK/T细胞淋巴瘤患者的临床资料，观察CHOP+门冬酰胺酶化疗方案组和对照组CHOP化疗方案组的疗效差异。结果 CHOP方案联合门冬酰胺酶组短期治疗的总有效率高于单用CHOP组，差异具有统计学意义（p＜0.05），且不增加不良反应发生率。结论 门冬酰胺酶可能潜在的提高有效率且不增加副反应。
【关键词】鼻NK/T细胞淋巴瘤；CHOP；门冬酰胺酶
【中图分类号】R464【文献标识码】A【文章编号】2096-0867（2016）-07-366-02
目前临床上原发于鼻腔或者其他淋巴结外的器官的NK/T细胞淋巴瘤，称之为鼻NK/T细胞淋巴瘤，过去将此病称为恶性肉芽肿，是非霍奇金淋巴瘤中一种较少见的类型，约占5%~15%。该病患者多数首诊于耳鼻咽喉头颈外科，极易误诊为鼻息肉等疾病而延误治疗，本文就鼻NK/T细胞淋巴瘤的临床特点及治疗现状分析如下。
1资料与方法：
1.1临床资料2012-08—2016-02年我科诊疗的26例鼻NK/T细胞淋巴瘤患者，其中男16例，女10例，年龄37~72岁；其中2例有既往鼻腔手术病史，具体手术内容、术中病理送检组织以及术后病理检查结果不详。既往身体健康，无其他部位的肿瘤病史及其他全身系统疾病。
临床表现：26例患者的主要临床表现是不同程度的鼻塞，单侧或双侧鼻塞，部分患者鼻腔出现鼻腔异味，涕中带血，大量黄色脓性痂皮等，1例患者出现颈部淋巴结肿大，1例患者出现持续性低热，抗生素治疗效果较差。
辅助检查：鼻内镜检查结果示患者鼻腔可见新生物，色泽较鼻息肉组织深，表面常被覆暗黄色坏死物，肿物质地较脆，碰触后容易出血，于周围组织界限不清楚，容易引起周围组织的压迫性吸收及破坏，一般不仅限于中鼻道，可发生于鼻腔的任何部位，少数突破鼻中隔，侵及对侧鼻腔，整体主要表现为黏膜肉芽性糜烂；鼻窦CT检查发现，肿物多发于一侧鼻腔，鼻腔结构紊乱，局部有骨质破坏。
1.2方法
CHOP方案+门冬酰胺酶划分为观察组。其中第1天开始使用CHOP，第3天加门冬酰胺酶，共7天，提前行皮试，并抗过敏预处理，低脂饮食。使用CHOP方案治疗的划分为对照组。共治疗4-6个周期。其中观察组有14例，其中男性8例，女性6例，对照组有12例，其中男性8例，女性4例。具有可比性。
1.3 疗效评定标准
近期疗效评定根据Cheson标准判定，分为完全缓解（CR），不确定的完全缓解（CRu），部分缓解（PR），疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。
1.4 治疗相关的近期不良反应
评估各组治疗后血液学、胃肠道、肝肾毒性、过敏、脱发、心脏、便秘等近期不良反应。
1.5 统计方法
数据以有效率用百分比（%）表示。选用SPSS13.0统计分析软件对数据行正态分布检验，成组设计采用独立样本t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
结果：
1.疗效评定
联合门冬酰胺酶组14例治疗后完全缓解9例（64.29%），部分缓解3例（21.43%），稳定1例（7.14%），进展1例（7.14%），总有效率85.72%。CHOP组12例治疗后完全缓解6例（50%），部分缓解2例（16.67%），稳定2例（16.67%），进展2例（16.67%），总有效率66.67%。差异具有统计学意义（p＜0.05）。
2.治疗相关的不良反应发生率
其中有1例患者对门冬酰胺酶过敏，遂列入CHOP治疗组。统计各组出现血液学、胃肠道、肝肾毒性、过敏、脱发、心脏、便秘等III度及以上任一病例，结果CHOP-L组有4例（不良反应率28.57%）出现III度及以上不良反应。CHOP组有3例（不良反应率25.00%）出现III度及以上不良反应。两组不良反应对症处理后均治愈。对比无统计学意义（P＞0.05）。
讨论
鼻NK/T细胞淋巴瘤属于结外NK/T细胞淋巴瘤的一种类型，1982年Karcher[1]等报道了发生于口咽部的T细胞淋巴瘤，Ishii[2]等提出了T细胞淋巴瘤是致死性中线肉芽肿的一种特殊类型。1994年欧美改良淋巴瘤分类因其容易侵及和破坏血管而将其命名为血管中心性淋巴瘤，直到1997年，WHO首次提出结外NK/T细胞淋巴瘤的概念，2001年将其以独立的临床分型正式列入恶性淋巴瘤的新分类。鼻NK/T细胞淋巴瘤中，真正来源于NK细胞的约占80%，其余则来源于NK样细胞。该肿瘤在亚洲及南美洲发病率较高，欧洲及北美洲国家少见，提示本病和地域及种族易感性有关。有研究表明可能和EB病毒有关，具体的发病机制目前仍在研究中。
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原发于鼻腔的恶性肿瘤临床表现不典型，如鼻塞、流涕、涕中带血及面部麻木等，部分可伴有全身症状如发热、头痛、体重减轻等[3]。鼻NK/T细胞淋巴瘤好发于中年男性，主要表现为鼻腔或面部中线的进行性破坏。Stewart[4]等学者将本病临床表现划分为三期，分别为前驱期、活动期及终末期。早期可仅表现为鼻塞或鼻腔分泌物亢进，或者表现为鼻腔干燥及鼻腔的痂皮形成。极易误诊为慢性鼻-鼻窦炎；随着疾病进展，全身常有低热表现，抗生素治疗无效。鼻部症状会逐渐加重，鼻腔组织增生、糜烂、溃疡等，严重者鼻中隔或腭部穿孔，甚至累计咽部黏膜；多死于全身衰竭、鼻出血、尿毒症或脑膜炎等。目前暂无鼻NK/T细胞淋巴瘤的分期标准，部分学者沿用AnnArbor分期，临床指导意义欠佳，多数学者沿用对临床预后指引较好的T分期系统，T1指肿瘤仅限于鼻腔。T2指肿瘤波及上颌窦、前筛或硬腭。T3指肿瘤侵及筛窦、蝶窦、眼眶、上牙槽或脸颊。T4指肿瘤侵及下牙槽骨、颞下窝、鼻咽或颅窝。
化学治疗及放射治疗是淋巴瘤的初始治疗的主要措施，以蒽环类药物为基础的化疗联合或不联合放疗是早期侵袭性结外非霍奇金淋巴瘤的传统治疗方法。该方法对于仅限于上呼吸消化道的结外NK/T细胞淋巴瘤患者效果欠佳，往往在化疗早期疾病进展；对于广泛期和复发难治的NK/T细胞淋巴瘤，化学治疗仍是目前的主要治疗手段。如SMILE等方案治疗NK/T细胞淋巴瘤仍在研究之中。Park[5]等认为IMVP-16是治疗NK/T细胞淋巴瘤的有效挽救方案。也可加用L-门冬酰胺酶联合其他化疗以提高疗效[6]。造血干细胞移植治疗NK/T细胞淋巴瘤仍然处于探索阶段。Lee[7]等认为肿瘤的局部浸润是影响患者预后的一个独立因素，潘战和[8]等认为硬腭和（或）鼻中隔穿孔是独立的预后因素，部分学者等则认为绝对淋巴细胞计数也是NK/T细胞淋巴瘤的预后因素。国内近年来的研究表明，PS评分、B症状、LDH水平、分期、贫血、初治疗效为NK/T细胞淋巴瘤的独立预后因素。
鼻NK/T细胞淋巴瘤是一种侵袭性肿瘤，预后较差。随诊鼻内镜技术的普及和推广，临床Ⅰ期、Ⅱ期的诊断率为67%~80%，肿瘤多局限于鼻腔，容易引起鼻腔的局部破坏或邻近组织的直接侵犯，较少发生淋巴结及远处转移，5年生存率30%~40%；本病的Ⅲ期及Ⅳ期的预后极差，5年生存率7%~31%。
肿瘤细胞不能自己合成对生长必要的氨基酸门冬酰胺，必须依赖宿主供给。左旋门冬酰胺酶能使门冬酰胺水解，使肿瘤细胞缺乏门冬酰胺，从而起到抑制生长的作用。临床用于治疗急性白血病，以及恶性淋巴瘤。该研究通过回顾性分析对比CHOP-L与单用CHOP方案化疗的短期有效率，表明CHOP-L可提高治疗有效率，且不增加副反应。当然该病极易复发。早期局部的鼻NK/T细胞淋巴瘤局部放疗较好，是目前的常用的治疗方法，靶向治疗等其他方法仍在探索阶段。该研究表明加用门冬酰胺酶可提高疗效但不增加副反应，值得临床推广应用。
参考文献：
[1].Karcher，D.S.，et al.，T-cell lymphoma occurring in the oropharynx.Cancer，1982.50（6）：p.1155-9.
[2].Ishii，Y.，et al.，Nasal T-cell lymphoma as a type of so-called "lethal midline granuloma".Cancer，1982.50（11）：p.2336-44.
[3].Filho F D，Castro A J.Nasal extra nodal T/NK-cell lymphoma presenting as a palatal lesion：an uncommon clinical presentiation of a rare case[J].Egyptian of Journal Haretnatology，2015，40（1）；44-48.
[4].STEWART，J.J.and W.E.LAUR，Streptomycin therapy of granuloma inguinale.Am J Syph Gonorrhea Vener Dis，1949.33（1）：p.65-7.
[5].Park，B.B.，et al.，IMVP-16/Pd followed by high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation as a salvage therapy for refractory or relapsed peripheral T-cell lymphomas.Leuk Lymphoma，2005.46（12）：p.1743-8.
[6].Grenzebach J，Schrappe M，Ludwig W D，et al.Favorable outcome for children and adolescents with T-cell lymphoblastic lymphoma with an intensive ALL-type therapy without local radiotherapy[J].Ann Hematol，2001，80（3）：b73-b76.
[7]Lee，E.J.，et al.，Brief-duration high-intensity chemotherapy for patients with small noncleaved-cell lymphoma or FAB L3 acute lymphocytic leukemia：results of cancer and leukemia group B study 9251.J Clin Oncol，2001.19（20）：p.4014-22.
[8].潘战和，et al.，鼻型NK/T细胞非霍奇金淋巴瘤预后因素探讨（附93例长期随访结果分析）.癌症，2005.24（12）：p.1493-1497.
论文作者:马明瑛,张治业,郭艳珍
论文发表刊物:《系统医学》2016年第2卷第7期
论文发表时间:2016/6/24
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