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摘要：微生物在抵抗致病微生物，维持正常的机体免疫及功能、改善药物作用等诸多方面都扮演着重要角色。随着微生物组学研究的深入发现，在常见的呼吸系统疾病哮喘、COPD、肺癌的治疗过程中，微生物稳态的改变、以及与药物之间的相互作用对疾病疗效、患者康复均有不同程度的影响。并且微生物被认为可作为多种疾病潜在的治疗靶点。本文将对微生物在呼吸系统疾病的发生与治疗过程中所受的影响进行探讨，并对如何进一步提高临床药物治疗的精确性和有效性进行简要的分析和阐述。
关键词：微生物；呼吸道疾病；临床用药；指导
微生物组学的概念最早是在2000年由J Lederberg所提出。据估计，生活在人体中的微生物细胞数量可能达到 1014，超过人体细胞数目的 10 倍以上，其编码的基因数量更是人类基因组基因数量的100 倍以上[1]。随着测序技术的高速发展，微生物学研究的深入发现，微生物在人体健康、防病致病、疾病恢复方面都起到了重要作用。基于16s rDNA和宏基因组的测序技术，帮助科研工作者对人体的消化道、口腔、呼吸道、皮肤、女性阴道等多个部的微生物进行了分析研究，并试图结合“人类基因组图谱”，探究人类、微生物这一共同组成的“超级生物体”是如何在迥异的两组基因组影响下发生“健康—疾病”的转换，并试图找到新的治疗方案。
呼吸道群落功能异常或与多种疾病的发生存在关联，“肠-肺轴”概念提示肠道微生物很可能在呼吸道疾病的治疗中发挥作用[2]。微生物组学的迅猛发展不仅有助于揭示呼吸道微生物在呼吸道疾病病程中发挥的作用，也为临床药物的精确使用发展了新的方向，对治疗效果提出了新的要求。
1、呼吸道微生物群
呼吸道是除肠道外，人体的第二大体内微生物聚集区，呼吸道微生物群是指上呼吸道和下呼吸道中存在的细菌、真菌、病毒、衣原体、支原体等全部微生物的集合，呼吸道微生物群及其所在的部位的宿主细胞及环境中影响两者相互作用的多种生物和非生物因素共同构成了呼吸道微生物组[3]。其易受外界环境影响却又相对封闭的特性，个体遗传表达的差异，都表现出呼吸道微生态的复杂性，增大了研究难度。
健康人呼吸道局部微生物主要为厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门和梭杆菌门共五大菌门[4]，比例分布不尽相同，其结构组成定性/定量的变化，可引发病理生理状态的改变。研究表明，哮喘、COPD、肺癌等呼吸系统疾病患者不同部位的微生物菌群与健康人存在明显差异，而这可能引起局部微环境的改变，进而对机体免疫、代谢等多种功能产生影响。过去对呼吸系统疾病的研究往往多集中于病原微生物，却忽视了正常微生物菌群在呼吸道疾病中所起到的作用；既往针对病原微生物和病灶的临床治疗方案，是否会对正常微生物群落造成损伤，埋下潜在隐患，值得临床工作者进一步探究，而这一问题的明确会使患者获得更好的疗效。
2、消化道微生物群
肠道微生物是当下研究的热点，更是微生物功能研究领域的前沿。国内外多项研究表明，肠道微生物的作用不仅仅局限于消化道，更能通过炎症、代谢、免疫等诸多方式对整个机体产生效应。肠道菌群的紊乱，进而引起全身免疫状态变化可能是炎性肠道疾病如克罗恩病、溃疡性结肠炎的重要致病因素[5]；有证据显示，在肝硬化患者的肠腔中，过表达了一种原本定植于口腔环境中的微生物菌群，而这有可能是加速病情恶化的因素之一，研究成果表明，对如肝性脑病等某些重症肝病，常规药物与益生菌、抗生素联合治疗，可获得更好的治疗效果[6]；肠道微生物对中枢神经系统中的组织驻留免疫细胞的成熟和功能具有调控作用，且能通过改变外周免疫细胞的状态，引发神经炎症、脑损伤、自身免疫、及影响神经形成[7]；实验小鼠长期处于焦虑状态会导致粪便微生物组成的改变，微生物的丰度和多样性会出现下降，由这些微生物产生的具有缓解压力效应的代谢物JB-1也随之降低，口服鼠李糖乳杆菌有助于改善慢性社交障碍所引起的免疫应激方面的改变[8]等等，肠道微生物将对多种疾病的治疗效果产生影响。
3、微生物组学与临床治疗
3.1 哮喘
支气管哮喘，是临床上一类常见的呼吸系统疾病。它由嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T细胞等多种细胞及细胞组分参与，以气道炎症、气道高反应性，可逆性气流受限为主要特征的慢性气道炎症。特异性哮喘根据其是否与Th2细胞有关和症状发生的早晚，分成两种临床类型[9-11]。近来，新的研究表明，除Th2细胞，还有其它T细胞，如Th17和调节性T细胞参与了哮喘的发生，并影响了肺-支气管的正常功能[12-14]，研究者猜测，这可能是由于某些功能性的微生物状态变化，改变了机体的免疫和调节功能所引起的。
哮喘主要通过吸入激素及支气管扩张药进行治疗，而目前研究显示，激素会引起微生物群落结构以及代谢成份的下降。不同类型的哮喘肺功能存在差异的原因，很可能是机体对呼吸道中不同的微生物群落产生特异的免疫效应造成的[15]。并且，通过对住院吸入与未吸入糖皮质激素组的下呼吸道感染患者病原菌的分布的观察显示，吸入糖皮质激素组患者真菌感染率增高，但在临床治疗的使用中仍具有很高的有效性及安全性[16]。鉴于以上证据，我们有理由怀疑，在临床治疗哮喘的药物使用中，呼吸道微生物的结构组成和整体功能会受到不同程度的干扰。且有相关文献报道，在此过程中有相当数量的皮质激素进入血液循环，将长期甚至终生对身体免疫系统及各器官产生影响，尤其是免疫系统对病毒、细菌的防御会因长期使用激素而下调从而改变机体的免疫水平[17]，进而对局部呼吸道状态及功能、肺功能产生连带影响，分辨这种影响的好坏，将促使我们调整优化既往的治疗方案。此外，近期提出可用于治疗肠应激综合症等多种消化道疾病的“粪菌移植技术”，也给呼吸系统疾病治疗给予了新的的启示，将正常个体的呼吸道微生物群落移植给哮喘患者，或可成为一种安全且行之有效的哮喘治疗新方案。
3.2、COPD
COPD是一类以进行性加重的气流受限引起气道重塑为主要特征的呼吸内科常见疾病，患病率长年居高不下，病情逐年恶化，严重影响患者的生存生活质量，耗费了大量的医疗资源。科学研究发现，在COPD中微生物的异常定植对炎症反应、影像学特征、局部免疫效应都有影响，并加速疾病进程[18]。Galiana et al发现，相较于COPD重症患者，一般患者的痰液中拥有更高的微生物多样性[19]。由此可见，微生物在COPD发生发展的过程中发挥了尚不为人知的作用。
目前在COPD的临床治疗中，根据患者病情，会选用抗生素类、激素类和支气管扩张类药物进行治疗，而正如之前所提及，药物使用将造成机体正常微生物结构及多样性的改变，而因此造成的功能紊乱可能会导致病情加重。腹泻是COPD较为常见的并发症之一，而腹泻所引发的水电解质紊乱、营养流失，不仅延缓了疾病的治疗进程，还会造成其它不良后果，而造成腹泻的重要原因之一可能是药物诱发的肠道微生物功能的失调。经多篇报道证实，用益生菌进行干预可减少COPD患者菌群失调性腹泻的发生，提高了肠内营养的成功率[20]。
3.3、肺癌
肺癌是当前发病率和死亡率增长最快，对人群健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一，发病率高居我国恶性肿瘤发病率第二位，是一类由生存环境、遗传易感性、免疫机制缺失、生活习惯等多因素作用所引发的恶性疾病。据近几年的资料显示，微生物的结构功能可能对肺癌的发生产生影响，非肺癌患者肺组织的微生物α多样性明显高于肺癌患者的肺组织 [21]，且与韦荣恩球菌和噬碳酸菌存在明显相关性，微生物在将来可能成为预测、诊断肺癌的一项新型生物标志物[22]。
放化疗是癌症治疗的常规手段。在头颈部肿瘤临床治疗的研究中发现，放化疗会引起口腔微生物的结构与功能的改变，并且微生物也能在一定程度上影响化疗药物的代谢和治疗效果，如体内外的微生物所产生的活性酶可双向调控抗癌药物的活性，或将微生物原为感染，在局部发挥“生物转换器”的作用，提高/降低药物的毒性，提升杀伤效果、降低副作用等[23]。目前，顺铂类药物仍是临床肺癌化疗方案的一线药物，其最常见的副作用便是胃肠道的毒性反应，这对患者的治疗效果、营养状态、免疫水平都将产生持续性影响，临床实验发现肺癌GP化疗期间给予益生菌制剂地衣芽孢杆菌口服可显著降低腹泻症状的发生率，提升了治疗效果[24]。以上证据均表明，微生物在未来的癌症治疗中将扮演更为重要的角色。
4.讨论与展望
呼吸道疾病是周围环境，个体遗传，生活习惯等多因素影响的综合性疾病，除了呼吸系统本身的病状，心血管、内分泌、神经等系统都会受到不同程度的影响。微生物组学的发展，帮助我们从病原微生物拓展到整个微生物群落的组学研究，为疾病的防治开辟了新的道路。
“真知即所以为行，不行不足谓之知。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆”微生物组学从单纯的实验室研究，正逐渐向临床应用进行转化，随着科技的进步，越来越多的微生物信息将被破译，其在机体中所起的作用也会渐为人们所了解，医疗工作者将和科研工作者一起共同致力于微生物成果的实践运用。目前我们对呼吸道微生物的情况及其在呼吸道疾病过程中所起的作用有了新的认识，临床药物对正常微生物群落稳态的影响，以及带来的潜在问题也渐为人们所重视，从长远来看，微生物组学研究的深入，对提高呼吸系统疾病治疗的安全性，提高现阶段治疗药物的有效性，降低副反应具有积极的指导作用，也将对治疗方案的更新、新型药物的研发、患者的康复有了新的期盼。
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论文作者:陆梦昕1,梁民勇通讯作者1.2,李先辉1
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年第30期
论文发表时间:2018/11/29
标签：微生物论文; 呼吸道论文; 患者论文; 肺癌论文; 肠道论文; 药物论文; 免疫论文; 《中国误诊学杂志》2018年第30期论文;