【摘 要】肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是一种非常常见的高死亡率的原发性肝癌。早期HCC的准确诊断可以显著提高患者的生存率。目前HCC在临床上的检测手段主要是通过诊断影像技术和血清生物标志物，诸如α-甲胎蛋白（AFP）等。然而，由于这些方法在敏感性和特异性方面具有一定的局限性，近期已有大量的新型非侵入性的血清生物标志物被发现。本文就近期发现的HCC可能的生物标志物进行了整理，以期能够提供一定的参考价值。
【关键词】生物标志物；肝细胞癌；DNA甲基化；MicroRNA
肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是一种高死亡率的原发性肝癌，是我国常见的恶性肿瘤之一。HCC过去主要依靠诊断影像技术，然而其敏感性和特异性高度依赖于操作者经验和患者体质，且HCC与慢性肝硬化的鉴别比较困难，导致检测早期HCC的敏感性有限。因此，需要在HCC早期阶段，尤其是高危人群如肝硬化或肝炎患者中，能够更加准确地检测出HCC。
1. 传统HCC诊断的生物标志物
检测体液或组织中HCC相关的生物标志物是提高诊断准确度并克服诊断影像技术缺点的主要方法。血清中甲胎蛋白（AFP）水平的检测是HCC检测中的黄金标准。然而，由于其诊断准确度低，仍需其他的生物标志物来补充并提高HCC早期检测的准确性，如脱-γ-羧基凝血酶原（des-γ-carboxyprothrombin）。但其诊断效率不一定比AFP更佳，即使组合检测也仅能有限地增加诊断效率。因此，仍需要更多的候选标志物来增强早期HCC诊断的准确性。
2. 新型血清蛋白作为HCC的生物标志物
2.1 膜联蛋白A2（AnnexinA2）
AnnexinA2属于钙依赖型磷脂结合蛋白家族，位于内皮细胞和大多数上皮细胞上，在许多癌症中失调，与肿瘤细胞的增殖、凋亡、转录调节、侵袭、转移和血管生成有关。有数据表明AnnexinA2在肝硬化肝组织和恶性肝细胞中上调，且在早期HCC患者和肝硬化对照中AnnexinA2具有极高的ROC曲线下面积（AUC）、灵敏度和特异性（1）。
2.2 受体酪氨酸激酶Axl
Axl通过其配体结合Gas6激活许多信号通路，在多种细胞中表达促进细胞的增殖、存活、侵袭和转移，也在一些肿瘤中检测到Axl的过表达，且与疾病的不良结果相关。有研究表明Axl在HCC中被显示为上调，且在HCC与肝硬化的鉴别诊断中，Ax1具有较高的AUC、灵敏度和特异性，且能区分AFP阴性HCC（<20ng/ml）与肝硬化组间差异（2）。
2.3 硫氧还蛋白（Thioredoxin，Trx1）
Trx1作为一个氧化还原酶，在不同的部位可发挥不同的作用。当其位于细胞外基质时可作为趋化因子，而在细胞核时可与许多转录因子相互作用，从而调控基因表达。同时，Trx1在多种肿瘤中表达上调，但其中的作用尚未完全了解清楚。已有团队研究了Trx1作为HCC诊断性血清标志物的可能性，数据显示在不同人群间，Trxl具有极高的AUC、灵敏度和特异性（3）。
2.4 CD147
CD147又称细胞外基质金属蛋白酶诱导因子，被认为参与了细胞间的识别和精子发生等多种过程，且在包括HCC在内的多种癌症中高表达，通过诱导多种基质金属蛋白酶（MMPs）促进HCC的侵袭和转移。已有数据显示在HCC患者和健康人群间，CD147具有较高的AUC、灵敏度和特异性（4）。
3. DNA甲基化用于HCC诊断
3.1 HOXA9蛋白
蛋白HOXA9是同源盒基因的成员，在胚胎发育过程中具有精确的空间和时间调节功能，且其在一些癌症中失调。有人通过定量甲基化特异性PCR（qMSP）发现，在HCC患者和健康对照之间的HOXA9的甲基化显示出很高的AUC、灵敏度和特异性（5）。
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3.2 p16INK4A
p16INK4A在细胞周期调控中至关重要，可通过与CDK作用导致细胞周期停滞。在大多数HCC组织样本中，p16INK4A的启动子甲基化，表达降低，呈现一定的灵敏度和特异度（6）。
4. MicroRNA用于HCC诊断
微小RNA（microRNA，miR）是一类由内源基因编码的长度约为19～25个核苷酸的非编码单链RNA分子，已有数个miRs被发现参与调控众多生命活动。
miR也可以作为游离分子释放到血液中或与蛋白结合，对内源性RNA酶表现出非常稳定，非常适合通过定量逆转录聚合酶链反应（qRT-PCR）检测和定量，因此血液循环系统中的miRNAs有可能可以作为新的肿瘤标志物加以利用。许多miRs被证实在肝癌中失调，如miR-122、miR-139、miR-182、miR-221等被认为与肝癌密切相关。特别是由三个或更多个miRs组成的miRNA特征因其高度的灵敏度和特异度，被提出用于高度准确的HCC检测。
由于HCC表现出广泛的遗传和病理学异质性，使得候选生物标志物的确定具有巨大的挑战。此外，除了miR和蛋白质可作为生物标志物之外，还有人认为lncRNA可能成为重要的新一类的HCC生物标志物。
参考文献：
[1]Sun Y，Gao G，Cai J，Wang Y，Qu X，He L，et al. Annexin A2 is a discriminative serological candidate in early hepatocellular carcinoma. Carcinogenesis. 2013；34（3）：595-604.
[2]Reichl P，Fang M，Starlinger P，Staufer K，Nenutil R，Muller P，et al. Multicenter analysis of soluble Axl reveals diagnostic value for very early stage hepatocellular carcinoma. International Journal of Cancer Journal International Du Cancer. 2015；137（2）：385.
[3]Li J，Cheng ZJ，Liu Y，Yan ZL，Wang K，Wu D，et al. Serum thioredoxin is a diagnostic marker for hepatocellular carcinoma. Oncotarget. 2015；6（11）：9551-63.
[4]Wu J，Hao ZW，Zhao YX，Yang XM，Tang H，Zhang X，et al. Full-length soluble CD147 promotes MMP-2 expression and is a potential serological marker in detection of hepatocellular carcinoma. Journal of Translational Medicine. 2014；12（1）：190.
[5]Kuo CC，Lin CY，Shih YL，Hsieh CB，Lin PY，Guan SB，et al. Frequent methylation of HOXA9 gene in tumor tissues and plasma samples from human hepatocellular carcinomas. Clinical Chemistry & Laboratory Medicine Cclm. 2014；52（8）：1235.
[6]Dong J，Huang G，Krocker J，Kirk J，Wieck L，Hu P. 636 QUANTITATIVE EVALUATION OF INK4A PROMOTER METHYLATION USING PYROSEQUENCING AND CIRCULATING CELL-FREE DNA FROM PATIENTS WITH HEPATOCELLULAR CARCINOMA. Journal of Hepatology. 2014；58（6）：899.
论文作者:邓思思,魏高文,陈书,朱旭
论文发表刊物:《中国蒙医药》2017年第9期
论文发表时间:2017/8/25
标签：特异性论文; 标志物论文; 生物论文; 灵敏度论文; 蛋白论文; 肝硬化论文; 细胞论文; 《中国蒙医药》2017年第9期论文;