范晶[1]2016年在《一氧化氮可控释放纳米材料的研究以及在肿瘤模型中的生物学功能探索》文中研究指明一氧化氮(NO)已被证明具有促进心血管平滑肌舒张、抑制血小板凝集、作为神经递质参与神经信号传导和神经细胞调控、作为信号分子参与哺乳动物早期胚胎发育和囊胚着床、参与免疫系统应答以及调控肿瘤细胞的发生、发展和迁移等生物学功能。近20年来,一些研究发现NO具有抑制肿瘤生长和迁移的功能,涉及的生物学过程可能包括:介导巨噬细胞杀伤肿瘤细胞,介导内皮细胞的溶瘤作用,结合细胞内的超氧自由基转化为N/O自由基破坏瘤细胞的DNA,影响细胞能量代谢过程,激活P53因子的表达促进细胞凋亡,通过抑制血小板的聚集从而抑制瘤转移,增加瘤细胞对化疗药物的敏感性等。最近几年,又有研究进一步指出NO具有逆转肿瘤多重耐药细胞耐药性的功能。主要观点认为,NO作为一种抗氧化剂与超氧化物或过氧化氢反应,减少肿瘤细胞内的氧化应激从而避免细胞自适应而产生抗药性;另外,NO可与亚铁血红素结合以维持相关蛋白如鸟苷酸环化酶的氧化形态,从而抑制下游信号通路和一些膜转运蛋白的激活,抑制耐药性的产生;抑制NF-κB介导的抗凋亡通路的激活;同时,NO还能与GSH结合抑制它的抗氧化活性。已有数种NO供体药物被开发出来并用于临床治疗。而近些年来,随着纳米技术的蓬勃发展,基于纳米材料的新型NO供体或载体也被不断的开发出来。寻找和开发生物相容性高,稳定性好,释放可控的NO供体纳米材料,应用于生物医学领域,特别是肿瘤治疗领域,正成为一个热点研究方向。本研究设计合成了多种NO载体纳米药物,包括基于氧化石墨烯(graphene oxide,GO)的近红外光响应释放NO的二维GO-BNN6纳米复合物,生物相容性好的mPEG-PLGA-BNN6-DOX 聚合物,多功能 mPEG-PEI-PLA-PTX-NO 聚合物等纳米药物,可通过近红外光、紫外/可见光照触发,或自发缓慢释放NO和装载于其中的阿霉素、紫杉醇等化疗药物,以达到化疗增敏和协同治疗的目的。本研究的主要内容有:1、设计合成了一种NIR响应的NO可控释放纳米药物。在该复合物中,片层结构的纳米氧化石墨烯通过π-π堆积作用,吸附偶联一种新型的NO供体分子BNN6,从而获得一种自组装的纳米复合物GO-BNN6。通过经典的Griess法检测以及荧光探针检测表征GO-BNN6材料的NO释放性能发现,结合GO之后,BNN6释放NO的响应光谱范围从紫外红移至近红外光谱范围,并可通过开关照射源、改变近红外光的照射密度和照射时间等方法,简单而有效的调控NO的释放起停和释放效率。同时,该供体材料还具有药物装载率高,热稳定性好等特点。在细胞试验中,通过NIR激发NO释放,该材料产生了较明显的抗肿瘤生物效应。2、多重耐药性常导致化疗治疗效果的降低。因此,本研究提出了一种通过NO气体增敏克服肿瘤多重耐药性的策略,通过构建一个同时装载BNN6和DOX的可生物降解的mPEG-PLGA纳米载药体系来实现NO和化疗药物的可控释放和协同治疗。该纳米复合物具有高密度的mPEG壳层结构和可生物降解的PLGA内核,从而获得了较高的生物相容性。纳米形态使它在生理条件下具有极佳的稳定性,而同时可通过紫外-可见光照射降解BNN6响应性地释放NO气体。更重要的是,在释放NO之后,气体可破坏纳米颗粒的壳层并使包裹其中的DOX获得释放。产生的NO将发挥逆转肿瘤细胞MDR的生物学功能从而使阿霉素治疗获得增敏。3、叁段式的油水双亲性共聚物合成。一氧化氮作为一个有希望的化疗增敏剂用于多重耐药肿瘤的治疗,正吸引着越来越多的注意。本研究中,通过迭氮与炔基的点击化学反应,合成了一种叁段式的油水双亲性共聚物。其中疏水性的PLLA核装载着疏水性药物紫杉醇;PEI部分拥有丰富的仲胺基,用于装载NO气体分子,以及产生"质子海绵效应"以协助装载的药物逃逸进入细胞浆内发挥作用;而mPEG则提供亲水界面以使共聚物可以在水相中自组装成为纳米胶束,为进一步的生物应用打下基础。这种多功能的mPEG-PEI-PLLA-PTX-NO纳米药物具有较好的生物相容性和细胞穿膜效率,并可以在生理条件下自发释放NO强化自身的细胞毒作用,实现紫杉醇和NO的协同治疗。该纳米药物在抗MDR肿瘤治疗中具有潜在应用价值。
杨琴[2]2006年在《金属卟啉-NO配合物的合成及作为NO供体的研究》文中研究说明目的设计、制备并结构表征数种未报道过的金属卟啉-NO新配合物,探讨其作为NO供体的释放效能和生物学活性,为进一步研制新型的NO供体类药物提供理论基础和实验依据。方法1.对卟啉环中位上的取代苯基进行修饰,在苯环上连接不同的活性基团—氨基、羟基,合成了a、b、二种卟啉母体。采用混合溶剂提高了产率。合成的卟啉与钴(Co)、铜(Cu)、锰(Mn)、铁(Fe)的二价乙酸盐配位,得到相应的金属卟啉配合物。金属卟啉配合物与NO配位,制得了金属卟啉-NO配合物。2.室温下采用重氮化偶合反应法检测这些金属卟啉-NO配合物在水溶液中NO的释放效果,研究它们体外释放NO的情况。3.黄素-蛋氨酸光照法测定其清除O2-作用,H2O2氧化Vc法测其能催化H2O2分解作用,Fenton-苯甲酸钠荧光法测定清除HO·作用,小鼠肝匀浆法测其抗脂质过氧化作用。4.选取家兔离体胸主动脉,研究金属卟啉-NO配合物作为NO供体对家兔离体胸主动脉环的舒张作用。5.大鼠随机分为两组,实验组静脉给予0.5mL二甲基亚砜和TAPP-Co-NO混合液,对照组静脉给予等量二甲基亚砜,观察两组大鼠收缩压、舒张压和心率的变化。结果1.以上合成的化合物都由IR、UV-vis、MS、1HNMR和元素分析进行了结构表征。2.金属卟啉-NO的NO释放效率:THPP-Cu-NO为38.98%;THPP-Mn-NO为35.22%;THPP-Co-NO为59.48%;THPP-Fe-NO为66.42%;TAPP-Cu-NO为38.37%;TAPP-Mn-NO为35.61%;TAPP-Co-NO为63.17%;TAPP-Fe-NO为62.04%。3.金属卟啉配合物和金属卟啉-NO配合物(16个目标化合物)在1. 0×10-5~10–6 mol·L-1时均具有良好的清除O2-作用,7.50×10-7 mol·L-1均具有分解H2O2作用,5. 0×10-7 mol·L-1均具有清除HO·的功能,且1. 0×10-7 mol·L-1均可使脂质过氧化产物明显减少。4. TAPP-Fe-NO和TAPP-Co-NO能使甲氧胺(MTX)30mmol·L-1可引起家兔离体胸主动脉收缩的量效关系曲线非平行的右移,最大反应(Emax)压低(P<0.05),压低百分率分别为14.9%和29.0%。5.实验组大鼠血压在用药后第5秒时开始下降,第10秒钟下降幅度达最大,以后逐渐回升,第60秒时接近用药前水平;对照组大鼠,血压水平在用药前后没有统计学差异;实验组和对照组大鼠的心率在用药前后均无统计学差异。结论1.合成8个新型金属卟啉-NO配合物。2.合成的金属卟啉-NO配合物体外释放NO均有较高的释放效率,可用作NO供体药物。3.合成16种金属卟啉配合物和金属卟啉-NO配合物均可作为抗多种活性氧模拟酶。4. TAPP-Fe-NO和TAPP-Co-NO能明显抑制甲氧胺对家兔离体胸主动脉的收缩,使甲氧胺的量效关系曲线非平行的右移。5. TAPP-Co-NO具有瞬时降压作用,且不影响其他重要生命指标,有望成为理想的降压急救药。
王兵, 李娜, 刘腾, 王英爱, 王晓静[3]2017年在《一氧化氮供体化合物的合成方法研究进展》文中进行了进一步梳理一氧化氮(NO)作为生物信使或效应分子在体内发挥重要的生理作用,因其具有多种多样的生物活性在临床应用方面得到广泛关注.体内NO生成不足常与多种疾病的形成密切相关,NO供体化合物可以通过在体内释放NO治疗和预防多种疾病.随着NO供体化合物的广泛应用,其合成方法引起了国内外研究人员的高度重视.结合国内外学者对这方面的研究,对近10年NO供体化合物的合成方法研究进展进行综述.
彭圣明[4]2009年在《白杨素偶联一氧化氮供体衍生物的合成及α-葡萄糖苷酶抑制和促血管生成活性研究》文中进行了进一步梳理NO作为一种重要的信使物质和生物活性物质,参与调节机体的一系列生理活动以及新生血管生成等病理生理过程,调节血管内皮生长,触发血管活性物质,促进血管生长与再生。而NO供体则是在体内经酶或非酶作用能释放NO。近来人们为了增加药物的活性,已经开始趋向于把NO供体结构引入到已知药物分子中去。白杨素,化学名为5,7-二羟基黄酮,是以C6-C3-C6结构为基本母核的天然有机化合物。具有一些重要的特性,如:高度的化学反应性,易进行结构修饰;很多重要的药理作用,具有抗氧化、抗焦虑、抗菌、抗癌﹑抗高血压﹑抗病毒等作用。近年来,为获得疗效更好的新型药物,开始了对白杨素进行结构修饰和化学合成。但对白杨素衍生物抗糖尿病及其并发症药物的设计开发处于起步阶段。因此,在本文中我们将设计合成几类白杨素偶联不同一氧化氮供体衍生物新型化合物,期望能同时具有α-葡萄糖苷酶抑制活性和促血管生成作用,为开发糖尿病及其血管并发症药物提供候选化合物。合成路线是以白杨素为母核,将不同类型的NO供体通过不同结构的中间链与白杨素7位活性羟基偶联,或同时在把5位羟基乙酰化。最后得到3种不同类型5个系列共16个未见文献报道的新化合物,其中包括有机硝酸酯类2个系列共9个,呋咱氮氧化物类2个系列共6个、N-羟基胍类1个系列共1个,所有目标化合物均由核磁共振氢谱、质谱等表征确认其结构。对所合成的硝酸酯偶联白杨素衍生物9个和呋咱氮氧化物偶联白杨素衍生物6个共15个,分别进行了体外α-葡萄糖苷酶抑制活性实验, MTT细胞毒性和CAM血管生成实验。发现所有15个化合物都具有α-葡萄糖酶抑制活性,其中6个化合物(7b、17、18、15b、15a、16b)的IC50值都在20μmol/L以下,酶抑制活性大大超过阳性对照药阿卡波糖;在MTT体外实验中,10μmol/L浓度下,所有目标化合物均未表现出细胞毒性,其中7a、7b、7c、5a、5b、5c、17目标化合物对HUVECs-12具有一定的促细胞增殖作用;在CAM体内实验中,目标化合物7a、7b、7c、5a、5b、5c、17、15b、15a、16b、16a促血管生成活性作用明显。根据药理实验,所合成的目标化合物中有5个(7b、17、15b、15a、16b)既有较好的α-葡萄糖苷酶抑制活性,又有较强促血管生成能力,这5个目标化合物在开发糖尿病及其血管并发症药物方面具有很好的潜力,值得深入研究。
赵朝阳[5]2009年在《一氧化氮供体型二氢吡啶类衍生物的合成》文中指出钙离子拮抗剂是一类应用非常广泛的抗高血压药物,它能选择性抑制跨膜钙内流及细胞内的钙释放,降低细胞内游离钙浓度及其利用率,抑制ATP酶的活性,具有扩张血管和负性肌力作用,松弛血管平滑肌,减少末梢血管阻力,从而有效降低血压。临床上多选用二氢吡啶类钙离子拮抗剂作为抗高血压首选药,对伴有冠心病心绞痛者尤为适宜。本类药物因疗效显着,副作用小而倍受重视。近年来,一氧化氮(NO)供体型抗高血压药物引起了人们的广泛关注,这是由于一氧化氮具有舒张血管、降低血压、抑制血小板黏附和聚集的作用,在维持血管张力、调节血压及血流动力学方面起着十分重要的作用。因此给予一定剂量外源性的NO将对高血压的治疗具有重要的意义。NO的外源性来源主要是NO供体,其中呋咱氮氧化物和硝酸酯是目前研究较多的NO供体结构,它们能够在体内有效释放出NO,而且本身还可参与体内多种生理功能的调节。基于上述研究背景,本文以二氢吡啶类药物的通用中间体5-甲氧基羰基-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯)-1,4-二氢吡啶-3-甲酸(M)为母体,利用C-3位的羧基,将硝酸酯和呋咱氮氧化物结构引入,设计合成了一氧化氮供体型选择性二氢吡啶类钙拮抗剂。共合成了8种一氧化氮供体型化合物,所有化合物的结构均经1H-NMR确证。同时测定了目标化合物的体外NO释放能力,结果显示呋咱环型化合物在体外能有效释放NO。目的:合成8种一氧化氮供体型化合物,研究化合物的体外NO释放情况,寻找疗效显着、副作用小的一氧化氮供体型选择性二氢吡啶类钙拮抗剂,为继续合成新的化合物提供先导物。方法:(1)将间硝基苯甲醛,乙酰乙酸甲酯和碳酸氢铵混合反应得6 -二甲基-4- (间硝基苯基)-1 ,4-二氢吡啶-3 ,5-二羧酸二甲酯(N)。然后,用NaOH水解N得二氢吡啶中间体5-甲氧基羰基-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯)-1,4-二氢吡啶-3-甲酸(M)。(2)以苯硫酚为原料,经与氯乙酸醚化、过氧化氢氧化,继而和发烟硝酸环合反应得呋咱氮氧化物型一氧化氮供体3,4二苯磺酰基-1,2,5-恶二唑-2-氧化物(1)。3,4二苯磺酰基呋咱氮氧化物分别与一系列二醇反应成醚,得到6个中间体。以二环己基碳二酰亚胺(DCC)为缩合剂分别将中间体与(M)反应成酯得到6个目标化合物(Ⅰa~Ⅰf)。将中间体M与1,4二溴丁烷反应连接,然后再其在以乙腈为溶剂的条件下与硝酸银反应得到硝酸酯型一氧化氮供体化合物Ⅱa;将中间体M用甲醇钠转化为钠盐,然后再将该钠盐在以DMF为溶剂的条件下与2-硝氧基氯乙烷反应得到硝酸酯型一氧化氮供体化合物Ⅱb。(3)采用磷酸盐缓冲液(pH7.4,含有L-半胱氨酸3.4 mmol/L)分别配成含化合物Ⅰa~Ⅰf和Ⅱa、Ⅱb(0.025 mmol/L)的溶液,将溶液于37℃条件下孵育后,于不同时间点分别取出适量与一定量的格里斯试剂(Griess Reagent)[1%对氨基苯磺酸,0.1%N-(1-萘基)-乙二胺,5%H_3PO_4]混合,室温静置10min,在540 nm波长处测定其吸光度(A)值。结果:(1)合成了6个新的呋咱氮氧化物类和2个硝酸酯类一氧化氮供体型化合物,8个化合物的结构均经1H-NMR确证。(2) NO体外释放试验测定表明,6个目标化合物(Ⅰa~Ⅰf)1.5小时内释放明显,1.5小时后释放趋于平缓,Ⅰf释放NO的量最多,其余依次是Ⅰa、Ⅰd、Ⅰe、Ⅰb、Ⅰc。Ⅰa~Ⅰf体外,释放NO的Cmax分别为0.843、0.756、0.724、0.788、0.761、0.957mg/L。结论:6个呋咱氮氧化物类和2个硝酸酯类NO供体型化合物均为未见文献报道的新化合物。目标化合物Ⅰa~Ⅰf在L-半胱氨酸存在、pH 7.4的环境下均能释放出NO,这6个化合物的NO释放量顺序是:Ⅰf>Ⅰa>Ⅰd>Ⅰe>Ⅰb>Ⅰc。
王启钦[6]2013年在《一氧化氮供体型芹菜素和木犀草素衍生物抗糖尿病血管并发症的研究》文中指出糖尿病是因体内糖平衡调节异常引起的代谢紊乱疾病，为慢性病，并伴随有长期的、严重的并发症。其中，糖尿病血管并发症是使糖尿病患者致残、致死的主要原因。由于其发病机制复杂，属于多因素诱导疾病，单靶点药物难以对其进行有效控制，因此我们提出了“多靶点药物”设计理念用于防治糖尿病血管并发症。芹菜素和木犀草素是结构相似的两种天然来源的黄酮化合物，均具有降糖、抗氧化、抗癌、抗炎及抗血管并发症等药理作用。一氧化氮（NO）作为气体信号分子，作用于机体的多种生物过程中，其具有扩张血管，降低血压，抑制血管平滑肌细胞的迁移和增长，清除有害自由基，促进内皮祖细胞生长、迁移，引起内皮细胞的生长，修复内皮细胞功能等生物学活性，从而能缓解糖尿病血管并发症。结合课题组前期工作，我们把芹菜素和木犀草素偶联NO供体，使这类化合物兼具两者的药理活性，以提高或拓宽其生物活性，从而对糖尿病血管并发症产生协同作用，实现多靶点治疗。本文设计合成了芹菜素和木犀草素偶联NO供体（有机硝酸酯类、呋咱氮氧化物类）的衍生物18个及其烷基化衍生物12个，其中包含芹菜素衍生物1个系列6个衍生物，木犀草素衍生物5个系列24个衍生物。所有的黄酮衍生物均通过1HNMR、MALDI-TOF等表征确定其结构。所设计合成的衍生物中，我们筛选发现A1、La1、Lb1、Lc1都能在体外释放一定量的NO，都具有较强的大鼠小肠α-葡萄糖苷酶抑制活性、醛糖还原酶抑制活性和抗氧化能力，且能抑制非酶糖基化终产物形成，说明它们同时具有降糖和调控血管并发症发病机制中四条通路的能力，有潜力开发成为一类新型的防治糖尿病血管并发症的多靶点药物。
章鹏轩[7]2016年在《阿魏酸和一氧化氮供体偶联物的合成与抗肿瘤活性研究》文中研究指明本论文研究工作得到了国家科技支撑计划(2008BAI51B01)与南京中医药大学科技创新风险基金(CX201503)的资助。本论文分为七个章节讨论。一、文献研究本部分对相关文献进行整理,综述了阿魏酸的资源利用、药理作用及临床应用和抗肿瘤NO供体类化合物的研究进展。二、阿魏酸和一氧化氮供体偶联物的设计合成及其抗肿瘤活性实验筛选研究利用化学拼接原理,以阿魏酸和叁种苯磺酰基呋咱氮氧化物为原料,设计并合成了阿魏酸和一氧化氮供体偶联物FXS-1,2和3。利用MTT法以及一氧化氮释放实验对FXS-1,2和3抑制肿瘤生长活性进行评价。结果发现FXS-3的抗肿瘤活性更明显,尤其是对A549,其IC50值仅仅只有3.7 μM。因此FXS-3值得进行更深入的抗肿瘤活性研究,以期获得防治恶性肿瘤一类新药候选药物。叁、FXS-3抑制裸鼠异种移植瘤的药效学实验研究(一)FXS-3对A549裸鼠异种移植瘤的药效学实验研究本实验通过建立肺腺癌裸鼠移植瘤模型,考察FXS-3对A549裸鼠异种移植瘤的抑制作用。结果发现FXS-3(25,50和100 mg/kg)给药后,裸鼠的移植瘤和模型组的相比较,生长较为缓慢,肿瘤的瘤重及肿瘤的瘤体积低于模型组；HE染色结果发现FXS-3给药作用后,肿瘤组织异型性与模型组基本相似,但肿瘤细胞囊性变、坏死及间质出血程度较模型组增加,表明FXS-3有抗肿瘤效果,且呈一定的量效关系。(二)FXS-3对HeLa裸鼠异种移植瘤的药效学实验研究本实验通过建立宫颈癌裸鼠移植瘤模型,考察FXS-3对HeLa裸鼠异种移植瘤的抑制作用。结果发现FXS-3 (100 mg/kg)给药后,和模型组比较,裸鼠移植瘤生长较为缓慢,并且肿瘤的重量及肿瘤的体积低于模型组,表明FXS-3具有良好的抗肿瘤效果。四、FXS-3对A549的体外抑制作用及相关机理研究(一)FXS-3对A549增殖的影响及其影响机制研究本实验将A549作为研究对象,分别用一定浓度梯度的FXS-3作用于A549,利用MTT实验测定FXS-3对A549的抑制作用；在光学显微镜的作用下观察A549的细胞形态学变化；利用流式细胞技术检测FXS-3诱导A549凋亡的现象；通过RT-PCR及Western blot法检测FXS-3对A549中与凋亡相关的因子Bcl-2和Bax表达的影响,检测MAPK信号通路,分析FXS-3诱导A549凋亡的机制。结果表明,FXS-3呈时间和剂量依赖性地抑制A549的增殖,其中当FXS-3浓度达到50 μM时,其对A549的凋亡具有显着地诱导作用,同时也能够下调蛋白Bcl-2,上调蛋白Bax的表达。(二)FXS-3对A549自噬的影响及其作用机制研究本实验以A549为研究对象,分别用不同浓度的FXS-3处理A549,通过检测PI3K/Akt/mTOR转导通路相关蛋白分析FXS-3诱导A549自噬的机制。结果发现FXS-3可以通过抑制PI3K/Akt/mTOR这条转导通路来诱导A549自噬,促进A549死亡。五、FXS-3对C57BL/6小鼠Lewis肺癌侵袭迁移的抑制作用研究本实验通过给药FXS-3后,观察其对Lewis肺癌的生长及肺转移的影响,并探讨其可能机制。实验结果表明FXS-3能显着抑制C57BL/6小鼠Lewis肺癌的生长以及肺转移,其机制可能与抑制其上游的p-ERK和p-Akt信号通路,进而抑制MMP-2和MMP-9蛋白的表达有关。六、FXS-3对A549转移和侵袭的抑制作用及相关机理研究本实验利用不同剂量的FXS-3处理体外培养的A549 24 h,采用MTT比色法检测FXS-3对A549增殖的影响；通过伤口愈合试验观察FXS-3对A549非定向迁移能力的作用；采用Transwell小室体外转移和侵袭试验,观察FXS-3对A549定向迁移和侵袭能力的作用；RT-PCR检测A549中MMP-2和MMP-9mRNA的表达。同时,Western blot法检测MMP-2和MMP-9蛋白的含量及并检测其上游AKT/mTOR和MEK/ERK信号通路相关蛋白的表达。结果发现FXS-3对A549的转移和侵袭能力具有一定的抑制作用,降低细胞中MMP-2和MMP-9mRNA含量的同时,FXS-3也能够降低细胞内的MMP-2和MMP-9蛋白的含量,并抑制其上游AKT/mTOR和MEK/ERK信号通路。七、FXS-1、FXS-2和FXS-3对SMMC-7721和MCF-7增殖和转移侵袭的影响(一) FXS-1、FXS-2和FXS-3对SMMC-7721和MCF-7增殖的抑制作用本实验使用MTT法观察FXS-1、FXS-2和FXS-3对SMMC-7721和MCF-7增殖的抑制作用；通过利用流式细胞技术分析FXS-1、FXS-2和FXS-3对SMMC-7721和MCF-7的凋亡及对细胞增殖周期的影响；RT-PCR检测FXS-1、FXS-2和FXS-3对SMMC-7721和MCF-7中CyclinD1、CyclinE、P21、P53、Bax、Akt1、Akt2和Bcl-2 mRNA的影响。结果发现FXS-1、FXS-2和FXS-3能够有效地抑制SMMC-7721和MCF-7的增殖,FXS-1、FXS-2和FXS-3能上调SMMC-7721和MCF-7的P21、Bax和P53 mRNA,下调CyclinD1、yclinE、 Akt1、Akt2和Bcl-2 mRNA表达水平。(二)FXS-1、FXS-2和FXS-3对SMMC-7721和MCF-7转移侵袭能力的影响以及机制的研究本实验旨在探讨FXS-1、FXS-2和FXS-3对SMMC-7721和MCF-7转移侵袭能力的影响以及其相应机制。利用Transwell小室实验记录FXS-3对SMMC-7721和MCF-7转移侵袭能力的作用,RT-PCR检测FXS-1、FXS-2和FXS-3对SMMC-7721和MCF-7中CD147、 MMP-2、MMP-9、Ezrin、VEGF、CXCR4、TIMP-2和RECK mRNA的影响。结果发现FXS-1、 FXS-2和FXS-3能够有效地抑制SMMC-7721和MCF-7的转移侵袭,并且FXS-1、FXS-2和FXS-3能上调TIMP-2和RECK mRNA的表达水平,下调CD147、MMP-2、MMP-9、 Ezrin、VEGF和CXCR4 mRNA表达水平。
刘明峰[8]2006年在《新呋咱氮氧化物类一氧化氮供体药物的合成》文中研究表明一氧化氮(NO)作为信使分子和效应分子在心血管、免疫、神经等系统中发挥重要生理功能。NO除了具有血管舒张活性,还具有抑制血小板聚集、阻碍平滑肌细胞增殖和免疫调节等生物活性。因此对高血压、动脉粥样硬化等心血管疾病的治疗有重要意义。呋咱氮氧化物,即1,2,5-恶二唑-2-氧化物,具有多种生物活性,近年来对其作为NO供体研究较多。3,4-二苯磺酰基-1,2,5-恶二唑-2-氧化物是一个重要的呋咱类NO供体,研究显示3,4-二苯磺酰基呋咱氮氧化物在硫醇辅因子作用下释放NO,NO可激活水溶性鸟苷酸环化酶,从而产生血管舒张和抗血小板聚集活性。它可与多种已知药物或活性化合物偶联,在新药研究方面具有广泛的应用前景。分配系数是化合物在脂水两相中平衡浓度之比,对预测药物在体内的吸收和转运有十分重要的作用,也是药物结构-活性定量关系(QSAR)研究中的一个重要参数。采用高效液相色谱法可以快速准确测定脂水分配系数。目前NO供体型药物研制的文献报道中,关于调血脂抗动脉粥样硬化药物方面的研究较少。故本课题选择了调血脂药物氯贝丁酯的药效团-对氯苯氧异丁酸与NO供体3,4-二苯磺酰基-1,2,5-恶二唑-2-氧化物偶联,合成得到四个目标化合物,并测定它们的分配系数和体外NO释放情况。目的:寻找疗效强、毒副作用小的一氧化氮供体型抗动
于小凤[9]2004年在《一氧化氮供体类化合物的合成及其生物活性研究》文中进行了进一步梳理传统的非甾体抗炎药广泛应用于炎症的治疗，但由于其存在严重的胃肠道副反应而限制了其长期使用。所以多年来研究人员一直致力于寻找疗效确切，毒副作用小，胃肠道耐受性好的抗炎药物。近年来出现了一些NO供体型NSAIDs，它能大大减轻传统的NSAIDs的副作用。本实验室多年来对4-色满酮类化合物、色酮类化合物、黄酮类化合物和异黄酮类化合物的合成以及生物活性进行了研究，发现一些上述化合物的衍生物具有抗炎活性和抗血小板聚集活性，但也存在胃肠道毒副作用。 根据NO供体型NSAIDs的作用机理，结合本实验室多年的研究工作基础，以单羟基取代的4-色满酮类化合物、色酮类化合物、黄酮类化合物和异黄酮类化合物为母体，和NO片断相连合成了一些关键中间体和21个目标化合物，其中有2个关键中间体和所有的目标化合物为未见文献报道的新化合物。部分关键中间体和所有的目标化合物的组成和结构均经质谱、红外光谱、核磁共振氢谱确定。 测试了两个目标化合物ZF-1和ZF-7对血压的影响。实验结果表明这两个化合物可能具有降压作用。 采用巴豆油致小鼠耳肿胀法对部分关键中间体和目标化合物进行了抗炎活性筛选，实验结果表明，其中2,2-二甲基-7-羟基色满酮、7-羟基黄酮、6-羟基黄酮、2’-氯-6-(4-亚硝基丁基氧)黄酮、2’-氟-6-(4-亚硝基丁基
刘自兵[10]2005年在《新型金属卟啉化合物的合成及用作NO供体研究》文中研究指明本论文概述了卟啉及金属卟啉分子的合成、性质和应用,特别是卟啉化合物在肿瘤诊断和治疗中应用的研究进展。同时对一氧化氮的生物活性及一氧化氮供体研究的进展进行了综述,并展望了金属卟啉作为一氧化氮供体研究的应用前景。对卟啉环中位上的取代苯基进行修饰,在苯环上连接不同的活性基团—氨基、羟基、羧基、甲氧基,合成了a、b、c、d 四种卟啉母体。采用混合溶剂提高了产率。合成的卟啉与钴(Co)、铜(Cu)、锰(Mn)、铁(Fe)的二价乙酸盐络合,得到相应的金属卟啉配合物。金属卟啉配合物,血卟啉和维生素B12与NO 络合,制得了金属卟啉-NO络合物。卟啉母体b 经叁氟乙酸酐(TFAA)活化后,与生物素反应合成了生物素-卟啉偶联物1b 及其钯的金属配合物2b。生物素经羰基二咪唑活化后再与卟啉母体a 反应合成了生物素-卟啉偶联物1a 及其锌的金属配合物2a。合成的四个化合物均未见文献报道。以上合成的化合物都由IR、UV-vis、MS、1HNMR 和元素分析进行了结构表征。对合成的自由卟啉、金属配合物及与NO 的配合物的UV-vis、MS、1HNMR、FT-IR 光谱进行了较为详细的归属。对不同金属,相同配体,及不同配体,相同金属对光谱性质的影响作了讨论,并结合理论给出一定的解释。在室温下采用重氮化反应研究了这些金属卟啉-NO 配合物在水溶液中释放NO的过程,其中四种金属卟啉(bCo-NO、bFe-NO、aCo-NO、aFe-NO)有较好的释放效果,释放率达到近70%。合成的金属卟啉-NO 络合物可望成为一种有用的NO 供体药物。金属卟啉-生物素偶联物可望作为一种稳定的生物探针,在肿瘤的早期诊断中发挥作用。
参考文献：
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[7]. 阿魏酸和一氧化氮供体偶联物的合成与抗肿瘤活性研究[D]. 章鹏轩. 南京中医药大学. 2016
[8]. 新呋咱氮氧化物类一氧化氮供体药物的合成[D]. 刘明峰. 河北医科大学. 2006
[9]. 一氧化氮供体类化合物的合成及其生物活性研究[D]. 于小凤. 沈阳药科大学. 2004
[10]. 新型金属卟啉化合物的合成及用作NO供体研究[D]. 刘自兵. 华中科技大学. 2005