中国药科大学 江苏 南京 211198
摘要：本文简要介绍基于生理学的药代动力学（PBPK）建模的概念，可能该领域对多数从业者相对前沿，因此阐明该方法在临床前和临床环境中的应用，并提供了有关PBPK模型及其数据要求的一些背景知识，介绍了药物开发中PBPK建模的策略，并讨论了监管考虑因素和潜在的资源问题。
当今使用PBPK建模来最大化药物的临床潜力已被制药行业和监管机构所毫无疑问地接受，因此可能更广泛地应用，PBPK建模已被认为是复杂且数据密集的。随着对生理学和生物化学过程的了解的改善，特别是在不同的疾病状态下，将开发出更复杂的模型，因而无论用户的专业水平如何，随着模型的发展，PBPK建模都需要不断地更新。
1.经典模型类型与PBPK模型类型
数学模型经常用于帮助理解动物或人类静脉注射和口服给药后的药物代谢，还可获得描述其他给药途径的模型。例如，跨皮肤透皮递送药物。这些模型通常用于描述血浆或药物的相关组织浓度与时间之间的关系，并使用隔室或“构建块”构建。典型的模型通常具有代表血浆的中央隔室，其通过速率常数连接到一个或两个外围隔室。当在速率常数的术语中定义时，模型参数通常不具有任何生理意义，但是可以被转换以提供更清晰的衡量参数，例如清除和分布量。
清除率是指通过代谢或排泄过程每单位时间清除药物的血浆量。分布容积是指在血浆中观察到的浓度下占据体内药物总量所需的血浆体积。间隙和分布容积均可用于计算药物的有效半衰期或“停留”时间。在这种情况下，这些模型是有用的，因为它们提供了临床前和临床实验结果的简明和标准表示。
2. PBPK模型的简要历史
PBPK建模的概念并不少见。事实上，Teorell早在1937年就引入了多室模型的使用，其中包含用于模拟PK数据的生物和生理成分。 B Bischoff描述了PBPK建模的另一个早期报告，该报告是该方法的开发和应用的组成部分。然而，直到最近，由于模型的数学复杂性以及对作为模型输入所需的大量参数的感知需求，PBPK模型在制药行业中的应用受到限制。例如，过去需要大量的体内动物组织浓度数据来评估药物在组织中的分布。然而，预测PBPK中一种关键药物特异性参数的方法的可用性模型，组织与血浆分配系数从体外计算机数据确实使PBPK建模的常规应用更具竞争力。
3. PBPK模型的组成部分
正如前面经典模型和PBPK对比的那样，PBPK模型由对应于体内不同组织的隔室组成，通过循环血液系统连接。每个隔室由组织体积（或重量）和组织血液流速限定，其对于感兴趣的物种是特异性的。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆这些系统特定参数在不同物种之间有所不同，通常，这些隔室包括身体的主要组织，即脂肪、骨、脑、肠、心脏、肾、肝、肺、肌肉、皮肤和脾。然而，在一些情况下，已经描述了减少的模型，其将具有相似血流速率特性的组织“混合”在一起以减少隔室的数量和模型的整体复杂性，每个组织通常被描述为灌注速率受限或渗透率受限。
在气管、外分泌腺和肠中的许多上皮细胞中，液体分泌的调节涉及跨细胞腔膜调节的氯离子分泌。跨上皮液体分泌由基底外侧钠/钾泵驱动，其保持相对高的细胞质钾和低钠浓度，当基底外侧钾通道是主要的离子传导时产生负内部电位。离子梯度驱使氯离子通过基底外侧钠/钾/氯离子共转运蛋白进入细胞，使细胞质氯离子浓度升高到其电化学平衡浓度以上。然后，顶膜氯离子通道的打开允许跨细胞氯离子分泌，其产生管腔负的跨上皮电位，驱动细胞旁钠分泌和渗透梯度，驱动细胞间水分泌。
小分子对生物功能的化学调节在最近的国立卫生研究院路线图中被认为是未来十年研究的重点，具有高效力和特异性的小分子可以允许细胞和动物中的靶活化/失活，其速度和保真度显着高于遗传操作。肾上皮生理学中的许多靶标是合适的小分子功能调节剂，其中一些可能导致临床上有用的药物用于调节尿液浓缩功能、溶质和酸排泄。
对于小的亲脂性分子，倾向于发生灌注速率受限的动力学，其中血液流向组织成为限制过程。这种类型的模型假设在稳定状态下，组织中的总药物浓度与药物特异性Kp值确定的循环中的总药物浓度平衡，而游离药物浓度（即不与蛋白质结合的那些）是相同的。对于较大的极性分子，渗透速率受限的动力学发生，其中穿过细胞膜的渗透性成为限制过程。在这种情况下，组织被分成基本上两个区室，代表细胞内空间和细胞外空间，它们被作为扩散屏障的细胞膜隔开。在稳定状态下，该模型也将达到平衡，其中游离药物浓度（即未与蛋白质结合的浓度）相等。然而，对于这个特定的模型，达到平衡的时间高度依赖于药物特异性渗透性而不是血流量，血流量用于估计渗透速率常数，其驱动细胞内和细胞外细胞膜之间的平衡浓度。如果主动转运进入或离开细胞内空间，则细胞内空间中的游离浓度可分别高于或低于细胞外空间。
4. PBPK在药物发现和开发中的建模策略
PBPK建模可以应用于药物发现和开发之前的早期阶段，其中可获得有限的数据以及可获得更多数据的早期至晚期药物开发。现在有几个例子在药物发现和开发阶段使用PBPK模型进行决策，特别是候选人选择、首次非人类剂量、DDI潜力评估以及涉及DDI的适当研究设计的定义或包含排除标准用多态酶代谢的药物研究。在整个药物发现和开发过程中，PBPK模型可以反复进行改进，以便在临床前和临床研究中收集有关药物处置和吸收的其他信息。构建良好的PBPK模型可在临床前和临床药理学研究的设计中发挥重要作用。在这里，Jones等人提出并验证了PBPK模型在人类药物代谢模拟新化学实体中应用的策略。
尽管最近在将转运蛋白纳入PBPK模型和预测转运蛋白介导的方面取得了进展，但许多挑战仍有待阐明。例如，体外系统存在问题，并且模拟体内情况存在生理限制。这包括酶和转运蛋白之间的相互作用以及当转运蛋白的活性受到抑制时一种或多种其他转运蛋白的活性可能的补偿性增加。最近的出版物已经表明，当运输者介导的摄取涉及化合物的处置时，需要“自上而下/自下而上”拟合方法以允许恢复临床数据。
为了促进和加速模型构建，如果临床数据可用于许多受试者，则可以使用群体PK分析（包括最大似然法或贝叶斯方法）来获得参数的最佳估计。贝叶斯方法通过将先前分布纳入各种未知参数（包括体外数据或临床试验数据）来扩展最大似然方法。因此，贝叶斯方法已经成为PBPK模型中最适合的方法，因为它们包含了大量的先验信息。
论文作者:孙晓宇 李佳璐 孙梦瑶
论文发表刊物:《健康世界》2019年第02期
论文发表时间:2019/4/3
标签：模型论文; 药物论文; 浓度论文; 建模论文; 组织论文; 血浆论文; 数据论文; 《健康世界》2019年第02期论文;