章巧琪1 万冬桂2（通讯作者）
（1浙江大学医学院附属第一医院急诊内科 浙江 杭州 311003）
（2中日友好医院中西医结合肿瘤内科 北京 100029）
【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）12-0157-06
乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一，近年来，其发病率迅速上升。在西方国家，其发病率占女性恶性肿瘤的第1位。在我国，2000年的资料表明，上海乳腺癌发病率已占女性恶性肿瘤第1位，发病率为35/10万，死亡率为11.4/10万，为第5位。北京、天津等其他大城市发病率为第2 位。农村发病率则较低。虽然由于治疗的进步，乳腺癌患者的生存率明显提高，但是仍有约6%的乳腺癌患者诊断时已经存在远处转移，其5年生存率仅为21%。25～30% 的早期乳腺癌将发生远处转移。转移性（又称IV期，晚期或复发）乳腺癌，到目前为止认为是不可根治的。化疗是晚期乳腺癌的主要支持疗法，化疗的目标是延长生命，缓减或预防肿瘤相关的症状或并发症，提高生活质量[1]。虽然化疗的目的是减轻症状，但是同时也有很多化疗副反应，包括包括乏力、恶心呕吐、腹泻、脱发、粒细胞减少、神经毒性等。所以权衡晚期乳腺癌的化疗获益和副反应的平衡一直都被困扰。对晚期乳腺癌患者进行合理治疗，能够改善患者的生活治疗，并延长患者的生存期。
晚期乳腺癌提倡多学科综合治疗，包括内科、放疗科、外科、影像科、姑息治疗科和心理科。个体化心理学、支持性和症状相关干预措施应包含在MBC患者的常规处理中。此处主要讨论晚期乳腺癌的化学治疗。
1.复发转移乳腺癌的化疗适应证[2]
1.1 首先系统评估复发转移乳腺癌患者，明确病变范围为局限性还是全身性疾病。
1.2 尽可能对复发病灶活检，重新检测雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)和表皮生长因子受体2(HER-2)状况。对ER和(或)PR阳性、疾病发展缓慢、无内脏转移或无症状的内脏转移的患者，首选内分泌治疗。HER-2阳性复发转移乳腺癌，首选曲妥珠单抗联合化疗。
1.3 确诊骨转移患者，应在常规治疗的基础上加用双膦酸盐治疗。
1.4 ER、PR受体阴性、有症状的内脏转移、或ER、PR受体阳性但对内分泌治疗无效的患者考虑化疗。
2.化疗药物及方案选用原则
MBC治疗决策的制定包括 （1）既往的治疗药物及其疗效（2）无病间隔（3）内分泌治疗疗效（4）HER2状态（5）肿瘤负荷（定义为转移灶数目和部位）绝经情况、年龄、合并症（包括器官功能障碍）、PS（6）快速控制疾病/症状的需要、社会经济和心理因素（7）患者本人意愿以及患者所在地区能进行的治疗。
优先考虑使用的药物与方案：优先考虑使用的药物有：(1)蒽环类，如多柔比星、表柔比星、脂质体多柔比星；(2)紫杉类，如紫杉醇、多西他赛、白蛋白结合的紫杉醇；(3)抗代谢药，如卡培他滨、吉西他滨；(4)其他微管抑制剂，如长春瑞滨。其他可选药物，如环磷酰胺、氨甲蝶呤、顺铂、卡铂、鬼臼乙叉甙(口服)(2B类证据)、长春花碱、氟脲嘧啶持续静滴、伊沙匹隆。
化疗方案选用原则：(1)辅助治疗仅用内分泌治疗而未用化疗的患者可以选择CMF或CAF/AC方案，不过临床上很少见到。(2)辅助治疗未用过蒽环类和紫杉类化疗的患者首选AT方案(蒽环类联合紫杉类)，如CMF辅助治疗失败的患者；部分辅助治疗用过蒽环类和(或)紫杉类化疗，但临床未判定耐药和治疗失败的患者也可使用AT方案。(3)蒽环类辅助治疗失败的患者，可以选择的方案为XT和GT方案；紫杉类治疗失败的患者，目前尚无标准方案推荐，可以考虑的药物有卡培他滨、长春瑞滨、伊沙匹隆、吉西他滨和铂类(采取单药或联合化疗) [3]。
3.维持治疗
复发转移乳腺癌的治愈很难，需要采取“细水长流、延年益寿”的策略，选择最佳的一线治疗，有效患者可以考虑合理的维持治疗。联合化疗有效的患者，如果因为不良反应不能继续耐受联合化疗者，可以考虑原先联合方案中其中一个单药进行维持治疗，以尽量延长疾病控制时间。维持化疗的理想选择，应该是单药治疗有效、相对低毒、便于长期使用，如口服的化疗药物卡培他滨等。激素受体阳性的患者的后续治疗还可以选择内分泌治疗[4]。
4.单药或联合化疗
联合化疗比单药化疗有更高的客观缓解率和更长的至疾病进展时间（TTP），但与单药序贯治疗相比总生存期无显著差异，然而联合化疗的毒性相对较大，而单药毒性较低，利于长期用药，患者生活质量较好[5]。因此，对于疾病进展快、一般情况好、肿瘤负荷大、年轻的患者可以选择联合化疗。联合化疗后取得疗效的患者，由于不良反应而不能耐受联合化疗者也可以考虑原有有效联合方案的单药序贯治疗，以尽量延长疾病控制时间。疾病进展缓慢、肿瘤负荷小、一般情况差、老年患者应考虑单药化疗。既往两个联合化疗失败的晚期患者建议不再给予联合化疗，应考虑单药化疗或化疗联合分子靶向治疗。如果连续三种化疗方案无缓解或ECOG体力状态评分≥3，则建议仅给予最佳支持治疗[6]。
最近一些新的联合化疗与单药研究的比较显示联合化疗能够延长生存，如多西紫杉醇联合卡培他滨与单药卡培他滨比较[7]，吉西他滨联合紫杉醇与单药紫杉醇比较[8]。
5.常用的化疗方案
5.1 单药治疗
5.1.1蒽环类：蒽环类，如表柔比星和多柔比星，以及其衍生物，广泛用于治疗早期和进展期的乳腺癌， EPI和ADM的疗效相似，ADM单药有效率为38％～50％。个别作者报道超过50％，对以前接受过治疗的患者的有效率为30％[1]。在转移性乳腺癌的一线治疗中，多柔比星60～75mg/m2每三周治疗有效率可达36～41%[9-10]，多柔比星脂质体有相似的抗肿瘤疗效但是不良反应较其余蒽环类降低[11]。
5.1.2紫杉类：紫杉类药物也是治疗乳腺癌的有效药物。紫杉醇的有效率为32％～56％。多西他赛为54％～67％。对蒽环类药耐药性乳腺癌的有效率分别为6％～47％与19％～57％[12]。CALGB9840研究证实每周紫杉醇方案(80mg/m2)与三周方案紫杉醇(175mg/m2)比较，有效率(40％VS 28％，P=0.017)和疾病进展时间(9月VS 5月P=0.0008)有明显优势。且血液学毒性反应低于3周方案，但神经毒性高于3周方案[13]。TAX311研究直接比较紫杉醇(175mg/m2 3周为一个周期)和多西紫杉醇(100mg/m2 3周为一个周期)。结果显示多西紫杉醇组在肿瘤进展时间(5.7月VS 3.6月，P=0.0001)和生存期(15.4月VS 12.7月，P=0.03)上有明显优势，有效率也稍高(32％VS 25％，P=0.03)。多西紫杉醇每周方案与标准的三周方案比较的Ⅱ期研究显示疗效相似[14]。
Abraxane是白蛋白结合的紫杉醇。该药不需进行抗过敏预处理，Abraxane (260mg/m2，不做预处理)与紫杉醇(175mg/m2，经预处理)比较治疗转移乳癌研究显示有效率明显提高(33％VS 19％P=0.001)，疾病进展时间延长(23.0周VS 16.9周P=0.006)，而4度粒细胞减少发生率降低(9％VS 22％，P<0.001)，但感觉神经毒性增加(10％VS 2％，P<0.001)。美国FDA于2005年批准了治疗MBC的Abraxane这一新药[15]。
5.1.3卡培他滨：卡培他滨是一种口服的5-氟尿嘧啶类抗代谢类化疗药，在一线治疗中，单药有效率达30%–37%，包括一组老年患者。[16-17]卡培他滨也常广泛用于既往化疗病人，一组数据观察到既往接受过蒽环类和紫杉类药物的有效率达20%，中位缓解期8.1个月，中位生存期12.8个月[18]。Pallis等研究证实单药卡培他滨对既往蒽环类和紫 杉类耐药的复发转移性乳腺癌疗效良好：中位PFS为5.2月，与吉西他滨联合长春瑞滨中位5.4月相比无显著差异，且卡培他滨适合口服，给药更加方便，毒性轻微[19]。国内也曾总结了69例单药希罗达治疗复发转移乳腺癌的疗效。紫杉类药物治疗失败后单药希罗达的有效率为12.2％，临床获益率为26.5%[20]。
5.1.4长春瑞滨：长春瑞滨常用于化疗耐受的晚期乳腺癌，单药用于紫杉类或（和）蒽环类耐药在一线治疗中，长春瑞滨有效率达25%～40%，TTP3个月，PFS4个月，总生存期16个月[21]。口服的诺维本每周期方案一线治疗局部晚期或转移性乳腺癌也被证明是有效并且是可以耐受的，是静脉途径的一种有效转换方式。
5.1.5吉西他滨：吉西他滨作为晚期乳腺癌的一线治疗，观察到的有效率达15%～37%[22-23]，而在蒽环和紫杉类耐药的人群中，有效率达17%～29%[24]。
5.1.6 Ixabepilone：埃坡霉素(Ixabepilone)是一种全新的大环内酯B类抗癌抗生素，与紫杉类抗癌药物有相类似的机制，为微管稳定剂，对于耐药的转移性乳腺癌仍有效。其与紫杉类药物无交叉耐药性，故紫杉类药物耐药的晚期乳腺癌患者可试用。一项评估Ixabepilone单药治疗126位局部或转移性乳腺癌对紫杉类、蒽环类、卡培他滨耐药的患者的回顾性研究中，评估有效率为18.3%，中位PFS为3.1月，OS 8.6月[25]。
5.1.7甲磺酸艾日布林注射液：该注射液合成自黑色软海绵中提取的化疗活性物质，是一种肿瘤微管抑制剂，可以抑制肿瘤细胞生长。美国FDA建议，在使用此注射液前，患者应当接受蒽环类和紫杉类基础化疗。一项在762例女性转移性乳腺癌患者中的研究证实了该注射液的安全性和有效性。患者在接受至少2种晚期化疗方案后，随机接受甲磺酸艾日布林治疗或医生推荐的另一种单药治疗，结果患者的总生存期分别为13.1个月和10.6个月，甲磺酸艾日布林注射液显示了显著的生存益处。2010年11月15日美国食品与药品监督管理局（FDA）甲磺酸艾日布林注射液用于治疗既往至少已接受过2种晚期化疗方案的转移性乳腺癌患者。该药物的常见不良反应为中性粒细胞减少症、贫血、白细胞减少症、脱发、疲乏、恶心、乏力、便秘、周围神经病变等[26]。2015年NCCN指南指出艾日布林适用于曾接受过至少两种含有蒽环类和紫杉类化疗方案的乳腺癌转移病人。艾日布林在OS、PFS上相比其余单药方案均有较大优势。
5.2 联合化疗
5.2.1紫杉类联合蒽环类（TA、PA）：蒽环类和紫杉类药物联合是目前临床应用较多的联合方案。NCCN指南指出辅助治疗未用过蒽环类和紫杉类化疗的患者首选AT方案(蒽环类联合紫杉类)，如CMF辅助治疗失败的患者;部分辅助治疗用过蒽环类和(或)紫杉类化疗，但临床未判定耐药和治疗失败的患者也可使用AT方案。在对739个患晚期乳腺癌的分组调查研究实验E1193中显示，联合使用紫杉醇和表柔比星，有效率达47%，无论在有效率还是无病生存期方面都要比单用紫杉醇或多柔比星使用有所提高或延长。运用多柔比星的患者中位生存期为18.9月，紫杉醇为22.2月，TA方案亦为22.2月[27]。也有分析多西他赛联合表柔比星一线治疗晚期乳腺癌，有效率报道为65-88%[28]。
5.2.2多西他赛联合卡培他滨（TX）：多西他赛联合卡培他滨能延长转移性乳腺癌患者的生存期，但毒性较大。511例转移乳癌随机分入多西紫杉醇(75mg/m2d1，3周1个周期)联合卡培他滨(1250mg/m2 B.d，d1-14，3周1个周期)和单药多西紫杉醇(100mg/m2 d1，3周1个周期)治疗组。结果显示联合组的有效率提高(42％VS 30％P=0.006)，疾病进展时间延长(6.1月VS 4.2月P=0.0001)，总生存时间延长(14.5月VS 11.5月，P=0.0126)。但联合组的毒性反应较重，仍是可以耐受的[6]。基于此，Lueck等进行了紫杉醇联合卡培他滨(XP)与紫杉醇联合表阿霉素(EP)一线治疗晚期乳腺癌的随机多中心对照研究，该研究结果在ASCO会议上进行了报道，EP组：表阿霉素60mg/m2，紫杉醇175 mg/m2，dl，每21d重复，共6周期。XP组：卡培他滨l00 mg/m2，Bid，紫杉醇175 mg/m2，dl。每21 d 重复，共6 周期。结果，两组PFS(l.8月对12.3月)、ORR（41%比41.5%）和总生存率均无显著差异；提示紫杉醇联合卡培他滨一线治疗转移性乳腺癌与葱环类联合紫杉类方案疗效相当，毒副反应较轻，可以作为既往曾接受蒽环类治疗的转移性乳腺癌患者的选择[29]。
5.2.3紫杉醇联合吉西他滨或多西他赛联合长春瑞滨（TG+TN）：Albain等研究了健择和泰素对比单药泰素治疗转移性乳腺癌的疗效，该Ⅲ期临床试验入组了529例蒽环类治疗过的转移性乳腺癌患者，联合组267例（健择1250mg/m2 d1，8+泰素175 mg/m2），单药组262例，联合组有效率40.8%，单药组22.1%，中位总生存期分别为18.5个月，和15.8个月，一年生存率分别为70.7%和60.9%，这些结果表明TG方案与单药T相比，不仅提高了有效率，延长了疾病进展时间，而且明显显示了生存优势[7]。另有Ⅱ期临床研究长春瑞滨联合多西他赛治疗耐蒽环类药物的转移乳腺癌RR41%，TTP7.7个月，MS28.7个月，提示两方案均是蒽环类药治疗失败后的有效解救方案[30]。
5.2.4健择联合希罗达（GX）：一个多中心II期临床试验将76名经蒽环类治疗过的进展期乳腺癌病人分为两组：第一组，前期未经治疗；第二组：前期经过治疗。（分层及评价依据：蒽环类药物治疗前是否经过前期治疗），均运用健择1000 mg/m2d1，8，21，卡培他滨830 mg/m2 bid，d1-14，总有效率55.2%，中位生存期11.1个月，第一组有效率61%，中位生存期13.0个月，第二组有效率48.5%，中位生存期8.2个月，且安全性良好[31]。同样stemmler等二期临床研究吉西他滨和卡培他滨 在治疗既往蒽环类耐药的复发转移性乳腺癌也取得了良好 效果：ORR为34.7％，中位PFS为8.3月[32]。
5.2.5诺维本联合希罗达（NX）：一个II期回顾性研究静脉诺维本联合希罗达治疗蒽环类和紫杉类治疗过的晚期乳腺癌患者，一共为72例病人，诺维本25 mg/m2 d1，8IV，希罗达1000 mg/m2 bid，d1-14，总有效率45.8%，中位TTP7.7个月，中位生存期26.1个月，研究认为诺维本联合希罗达是有效安全的，无论蒽环类和紫杉类是否治疗耐药[33]。另有一项II期试验口服诺维本联合口服希罗达二线治疗蒽环类和紫杉类治疗过的晚期乳腺癌患者的研究，40名患者接受口服诺维本60 mg/m2 d1，8，5联合口服希罗达1000 mg/m2 bid，d1-14，每三周一次，中位TTP3.4个月，中位总生存期为11.3个月，有效率23.5%，且两种口服药物联合耐受性良好[34]。
5.2.6健择联合顺铂：三阴性乳腺癌与BRCA-1相关性乳腺癌具有很多相似性，而BRCA-1相关性乳腺癌认为对顺铂比较敏感。一项研究入组36个晚期乳腺癌，17位是三阴性乳腺癌，19位为非三阴性乳腺癌，分别接受健择和顺铂的治疗，三阴和非三阴性的PFS分别为5.3个月和1.7个月[35]。Chitapanarux等应用GP方案治疗30例蒽环类或紫杉类耐药的进展期乳腺癌，有效率为52%[36]。令晓玲[37]观察吉西他滨联合顺铂在治疗既往使用过蒽环类和或紫杉醇类复发转移性乳腺癌的疗效与安全性。 21例患者接受吉西他滨1000mg/m2，d1，d8；顺铂30mg/m2，d1-3；21d为1个周期，最少2周期评价疗效。 结果 CR2例(2/21)，PR8例(8/21)，SD8例(8/21)，PD3例(3/21)，有效率47.6％，临床获益率85.7％。
5.2.7 Ixabepilone 联合卡培他滨：大规模Ⅲ期临床研究Ixabepilone 联合卡培他滨与单药卡培他滨比较治疗蒽环类和紫杉类失败的转移性乳腺，无进展生存明显延长(中位5.8vs 4.2个月)，疾病进展危险下降25％(hazard ratio，0.75：95％CI，0.64 to 0.88：P=0.0003)，有效率明显提高(35％vs 14％：P<0.0001)，联合治疗组有更多的3／4度治疗相关感觉神经毒性（21％vs 0％)、乏力（9％vs 3％)和中性粒细胞减少(68％vs1 1％)，基于上述Ⅲ期临床研究结果，美国FDA已经批准Ixabepilone联合卡培他滨治疗蒽环类和紫杉类药物失败的MBC[38]。国内亦有将两药联合治疗蒽环、紫杉治疗过的晚期乳腺癌，取得了显著的疗效，有效率达66.7％，中位TTP 6.5个月，1年生存率达到75.0％，主要毒性为胃肠道反应和骨髓抑制，一般易于处理[39]。
对于蒽环类耐药的晚期乳腺癌，中国医学科学院肿瘤医院分析了不同联合化疗方案治疗蒽环类耐药性乳腺癌的结果[40]：
5.3 抗HER-2治疗
人表皮生长因子受体 2（HER-2）是一个表达于细胞膜表面的受体蛋白，约20%～30%的乳腺癌患者HER-2表达为阳性。这部分患者复发转移较早，死亡率高，预后较差。HER-2分子的表达不仅是一个重要的预后指标，同时也是一个重要的治疗靶点，针对HER-2的分子靶向治疗药物能够显著提高治疗效果。
根据我国NCCN乳腺癌临床实践指南以及中国抗癌协会乳腺癌专业委员会乳腺癌治疗指南，对HER-2阳性MBC的治疗要点和指南如下：①首选含曲妥珠单抗为基础的治疗。②临床研究结果表明，虽然曲妥珠单抗单药治疗HER-2阳性MBC有效，但与化疗药物联合效果更好。蒽环类药物化疗失败者可联合紫杉醇或多西他赛，紫杉类药物治疗失败者可以联合长春瑞滨、铂类、卡培他滨、吉西他滨等其他化疗药物。③对激素受体和HER 2阳性的MBC患者，可以采用曲妥珠单抗联合阿那曲唑等芳香化酶抑制药治疗。④曲妥珠单抗联合化疗治疗后肿瘤进展者，可继续使用曲妥珠单抗，或换用其他联合化疗方案，或者选择拉帕替尼联合卡培他滨，还可以考虑曲妥珠单抗联合拉帕替尼的非细胞毒药物的方案[41]。
5.3.1曲妥珠单抗：曲妥珠单抗是重组DNA人源化单克隆抗体，其作用靶点是HER-2基因调控的细胞表面p185 糖蛋白。其在HER-2 过表达的乳腺癌患者的解救治疗、辅助治疗和新辅助化疗领域都扮演着重要角色。美国FDA于1998年批准其用于治疗HER-2过度表达的转移性乳腺癌。2004年欧盟批准其用于HER-2阳性的转移性乳腺癌的一线治疗。曲妥珠单克隆抗体单药的有效率仅为12%～34%，与化疗联合后的有效率为30%～60%[42]。Slamon等的研究结果表明，化疗+曲妥珠单抗(235例)与单化疗(234例)组的有效率为62.0％：36.2％(P<0.01)，中位TTP为8.6个月：5.5个月，化疗加曲妥珠单抗比单用化疗能明显提高疗效[43]。国际乳腺癌研究组(BCIRG)的一项Ⅲ期临床试验评价了曲妥珠单抗(H)联合多西他赛(T)或T+卡铂(C)一线治疗HER2阳性MBC的效果。263例HER2 FISH阳性的MBC患者随机分为TH(H加T 100 mgm2)或TCH(H联合T 75 mg/m2与C AUC=6)组。结果显示。TH和TCH组患者的TTP分别为11.1个月与l0.4个月，(P=0.57)，ORR均为73％，缓解期(DR)分别为10.7个月与9.4个月，临床受益率(CBR)均为67％，中位生存期分别为36.4个月与36.5个月(P=0.65)。结果表明。TH和TCH均为治疗HER：阳性MBC的非常有效的方案。其有效率高。中位10个月，两组耐受良好[44]。
5.3.2拉帕替尼：拉帕替尼是一种口服的表皮生长因子(ErbB21、E rbB22)酪氨酸激酶双重抑制剂。与曲妥珠单抗不同的是其可以进入细胞内，与酪氨酸激酶受体的胞内结构域结合，完全阻断其下游的信号转导。因其可以透过血脑屏障，广泛应用于乳腺癌脑转移的治疗。以往的研究已经证实，本品能被患者良好耐受。在HER2过度表达的乳腺癌患者，单独使用本品的有效率为28%，且对曲妥珠单抗治疗失败的患者，仍具有8%的有效率[45]。拉帕替尼联合希罗达与单药希罗达比较的III期临床研究证实，对于HER-2阳性，既往曾接受过蒽环、紫杉和曲妥珠单抗治疗的晚期乳腺癌，拉帕替尼联合希罗达与单药希罗达比较，明显延长无进展生存，中位TTP分别为36.9周和19.7周，基于该研究，美国FDA于2007年3月批准拉帕替尼联合希罗达治疗蒽环、紫杉和曲妥珠单抗治疗后的晚期乳腺癌[46]。拉帕替尼为HER-2阳性病人，特别是曲妥珠单抗治疗失败的病人提供了新的选择。
5.3.3帕妥珠单抗治疗：2012年FDA批准帕妥珠单抗治疗 HER2阳性晚期乳腺癌。2012年6月，罗氏公司旗下基因泰克宣布，FDA批准其帕妥珠单抗 (pertuzumab，Perjeta)用于 HER-2阳性晚期乳腺癌患者的治疗。本次获批很大程度上基于一项纳入 808例HER2阳性晚期乳腺癌患者的III期临床研究所获得的良好结果[47]。该研究表明，既往未曾接受抗HER2疗法的阳性晚期乳腺癌患者，接受本品 +曲妥珠单抗 +化疗的癌症无进展 生存期 (18.5个月 )比接受曲妥珠单抗 +化疗者 (12.4个月 )延长 6.1个月。研究中最常见的不 良反应有腹泻、脱发、白细胞减少、恶心、疲劳、皮疹和神经损伤。2015年NCCN指南指出对HER2阳性的晚期乳腺癌患者的一线方案为帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛（一类推荐）或帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇。
5.4 抗血管生成药
靶向肿瘤血管生成的治疗也是晚期乳腺癌治疗的重要策略。在肿瘤的生长过程中，血管新生过程发挥着重要的作用。在肿瘤新生血管的过程中血管内皮生长因子(VEGF)是重要的调节因子。VEGF主要由肿瘤细胞分泌，通过与其特异性受体的结合启动并促进新生血管的发生。针对VEGF的贝伐单克隆抗体(bevcizumab， avastin)是抗血管生成治疗的代表药物之一。
贝伐单抗是一种针对血管内皮生长因子的重组人源化单克隆抗体，该药曾获得欧盟和美国的批准用于一线治疗HER（-）的转移性乳腺癌。在E2100试验中700余例初治局部复发或转移性乳腺癌患者进入临床试验。结果显示，贝伐单抗联合每周紫杉醇治疗比单用紫杉醇能够显著改善PFS(11.8个月：5.8个月，P<0.001)，同时提高客观缓解(36.9%：21.2%，P<0.001)。但是总生存OS无明显改善(中位生存期26.7个月：25.2个月，HR0.88，P=0.16)。这是第一个证实抗血管生成药物联合化疗显著优于单用化疗的临床试验[48]。贝伐单克隆抗体用于晚期乳腺癌一线治疗的临床研究还包括RIBBON1 临床研究，评估一线化疗(蒽环类药物为基础的化疗、紫杉类、卡培他滨)与贝伐单克隆抗体联用的PFS和OS都有提高[49]。RIBBON 2比较贝伐单克隆抗体与不含蒽环类药物的化疗方案联合（包括紫杉类、卡培他滨、吉西他滨、诺维本），与单用化疗比较，PFS延长2个月（7.2：5.1月），ORR 39.5%：29.6[50]。然而，抗血管抑制剂在较晚期肿瘤中的有限性仍然一直被讨论，据一个贝伐单抗联合卡培他滨的III期试验中，PFS和OS没有显示出优势性[51]。多种试验显示在标准化疗基础上联合贝伐珠单抗在增加了不良反应的同时，并没有改善患者的总生存，兼顾药物经济学的因素，2010年12月美国FDA建议撤销贝伐珠单抗用于乳腺癌的适应证。尽管如此，在多个临床研究中均观察到贝伐珠单抗与化疗药物的联合可以显著的提高客观缓解率，因此，贝伐珠单抗在晚期乳腺癌治疗领域的地位以及如何选择合适的治疗人群仍值得深入探讨。
5.5 PARP抑制剂
多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶-1（PARP-1）是细胞增殖和DNA修复的关键酶，BRCA1基因缺陷的TNBC细胞对PARP-1抑制剂敏感。初步的Ⅱ期多中心研究显示，吉西他滨+卡铂（GC）联合PARP-1阻滞剂BSI-201组客观缓解率（48%对16%）、临床获益率（CR+PR+疾病稳定≥6个月，62%对21%）、中位无进展生存期（PFS，6.9个月对3.3个月）及中位总生存期（OS，9.2个月对5.7个月）均显著优于GC组，而患者耐受良好。另一PARP抑制剂（olaparib）治疗BRCA基因缺陷型转移性乳腺癌的Ⅱ期临床研究结果同样显示出了良好的疗效[52]。
6.展望
晚期乳腺癌，特别是激素受体阴性的晚期乳腺癌，主要还是以化疗为中心，联合靶向治疗这种全身性的治疗为主。令人兴奋地是，晚期乳腺癌相对与其他肿瘤，不管是药物的选择还是化疗的效果都是相对较好的。但是化疗和靶向治疗的耐药性仍是现在急需解决的问题。现国内外学者已从基因水平进行化疗耐药性的研究，据报道，P2gp、GST2π、Topo Ⅱ等都与乳腺癌化疗耐药有关[53]。另外，对于化疗耐药的预测，比如TOP2α( topoisomerase Ⅱ alpha)基因扩增预测乳腺癌对含蒽环类化疗方案的敏感性近来备受关注[54]。来自BC IRG 006、UK NEAT、Canadian NCIC CTG等几个大型乳腺癌临床试验的数据显示，TOP2α基因扩增的乳腺癌患者对含蒽环类化疗方案敏感。相信随着对肿瘤耐药机制认识的深入，以及新的分子生物学技术和新的药物不断应用临床，耐药乳腺癌的治疗效果将会进一步提高。
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论文作者:章巧琪1,万冬桂2（通讯作者）
论文发表刊物:《医药前沿》2015年第12期供稿
论文发表时间:2015/7/27
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