重庆医科大学附属第一医院血液科 400016
摘要：原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）是一种少见的非霍奇金淋巴瘤。该病可浸润整个脑实质、脊髓几软脑膜等多个部位成弥漫性多病灶起病。放疗可使肿瘤病灶快速缩小而使肿瘤导致的压迫、占位效应及肿瘤病变本身导致的相关症状快速缓解。对接受放疗患者的长期随访发现在这群患者中延迟神经毒性发生率较高。目前对放疗的时机及剂量尚无统一标准，本文综述放疗在PCNSL治疗中的应用。
关键词：原发性；中枢神经系统淋巴瘤；放疗
前言：原发性中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）约占所有颅内肿瘤的4%[1]，占所有非霍奇金淋巴瘤的 2%～3%[2]。PCNSL患者中60岁以上者占50%[1]。未接受治疗的PCNSL患者中位生存期仅3个月[3]。因为局部低剂量放疗在治疗早期中枢神经系统外结外淋巴瘤是有效的，放疗成为第一个用于PCNSL的疗法[2，4]。其治疗PCNSL时客观反应率（objective response rate，ORR）达90%–95%，在以往的很长时间内作为PCNSL治疗的最佳选择[5]。考虑PCNSL的发病呈多病灶性且广泛浸润的特点，临床上常用全脑放射治疗（Whole Brain Radiotherapy，WBRT）以确保所有病灶均在治疗区内[1]。
放疗可使肿瘤体积迅速缩小使与肿瘤相关症状快速缓解。上世纪70年代WBRT曾经作为PCNSL的标准治疗方案。几乎所有PCNSL患者对WBRT治疗有较好的反应，WBRT后患者PFS很短，通常只有12-18个月[1]。患者3年OS为20%[5]，5年OS<10%[6]。放射区域的局部复发以及远隔病灶的未在放疗范围的中枢神经系统的复发发生频率较高，因此单一接受放疗的患者的预后较差[6]。对WBRT治疗后患者的长期随访发现患者局部复发率高且最终都应疾病进展而死亡，因此不推荐该方案单独作为诱导治疗方案用于初诊初治的PCNSL患者。故其目前常与化疗联合作为放化疗联合治疗方案或者作为复发难治性患者及无法接受化疗的患者作为挽救性治疗方案。
1.放化疗联合治疗方案
1.1 化疗联合标准剂量的放疗
临床上将大剂量甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）为基础的化疗联合WBRT作为PCNSL的推荐治疗方案。标准的WBRT 放射剂量为40-50Gy，单个放射位点剂量不超过2 Gy[1]。该联合方案治疗时患者的中位生存期为36-60个月。该放化疗联合治疗方案可以延长患者的缓解时间，降低CR患者复发率、改善患者远期疗效。无论化疗后是否达CR接受WBRT均无法提高患者OS，但是化疗后达CR的患者接受WBRT可以延长患者的PFS[7，8]。PCNSL是一种以颅内病变为主的侵袭性肿瘤，放疗在杀伤肿瘤细胞的同时损伤正常细胞，WBRT造成神经毒性的原因包括放疗对血管壁的损伤，脱髓鞘病变的发生增加以及降低了脑室下区神经干组细胞更新的潜能。接受WBRT后患者延迟神经毒性的发生率较高，表现出记忆力减退、人格改变、步态异常及尿失禁等症状[1]。患者获得放疗相关神经认知功能障碍风险随着患者的年龄增加、放射剂量增加以及与化疗联合而增加[9]。故我们在选择WBRT用于患者时除需考虑其疗效尚需考虑其神经毒性副作用。
Abrey等人研究60岁以上PCNSL患者化疗后联合放疗与不联合组患者疗效差异得出：化疗后接受放疗治疗组患者较未接受放疗组复发率低，但是患者获得致死性神经毒性的风险却更高。对WBRT后持续缓解病人的随访发现：接受放化疗联合治疗的患者神经毒性的发生率更高[10]。对不同年龄组患者（60岁以上组与小于60岁组）接受放化疗联合治疗患者的生存获益不同。对于年轻患者接受WBRT可以延长生存期，老年患者却无明显获益。不同年龄组患者（老年组和年轻组）化疗后CR患者接受WBRT两组复发率无明显差异，但是神经系统毒性发生率分别为75%和26%[1]。
综上，对于年轻患者放化疗联合方案可以延长患者的平均寿命、降低治疗后复发率，而且神经毒性发生率低[1]。老年患者接受联合治疗虽可以减少患者复发但对患者无明显的生存受益，而且会增加患者神经毒性发生率，因此不推荐老年患者接受联合治疗。
因为放疗的严重神经毒性风险及其对患者（尤其是老年患者）生活质量的影响，一些学者希望减少放疗剂量或者缩小放射区域、甚至是不放疗来减少患者神经毒性的发生率。
1.2 化疗联合减低剂量的放疗
以MTX为基础的化疗后达CR的患者接受不同剂量的全脑放射治疗（30- 36 Gy和40-45 Gy）5年OS分别为53%和56%，两组生存率无统计学差异。化疗后达CR的患者接受放疗的合适剂量为30-36 Gy，增大剂量放疗不能改善患者的预后反而增加了患者发生神经毒性的风险[11]。增加化疗后达CR的患者的放疗剂量到36Gy以上并不能提高患者预后但是却增加了患者治疗相关神经毒副作用[4]。Ferreri等人对比研究化疗后接受不同剂量巩固性WBRT（30–36Gy 对比＞40Gy），两组复发率无明显差异，低剂量放疗组患者神经系统损害更低，因此推荐减低剂量放疗。对于诱导化疗后CR患者减低剂量的WBRT较标准剂量的放疗可以改善患者的认知功能[1]。而Bessell等人研究年轻患者接受不同剂量的WBRT得出：减低WBRT的剂量，患者PFS及OS均降低，复发率将升高[4]。对于年轻患者我们在选择低剂量的WBRT时需警惕其带来的潜在的复发风险。
1.3化疗联合局部放疗
部分学者开始尝试对病灶局限在一层或者连续几层的患者采取包括病灶边缘在内的局部放疗（partial-brain radiation therapy，PBRT）。PBRT的区域为离病灶边缘至少4cm范围。每周放疗5次，每次放疗剂量为1.8–2 Gy。PBRT治疗患者的最大的收益为保留了正常脑组织的功能，是治疗孤立病灶PCNSL患者的一项可行的方案[12]。目前尚无明确证据表明PBRT可以减少放疗相关神经毒性，原则上PBRT更适用于那些影像学上病灶仅限于一个层面或者持续强化的连续几个层面的病灶。
3项回顾性研究发现，PCNSL仅30-38%患者表现为多病灶，将近 67% 的PCNSL 患者为单病灶，因此对于这部分单病灶的患者可尝试PBRT，减少放疗带来的神经系统毒性作用。对于病灶位于大脑中央深部病灶PBRT放射区域与WBRT无太大差异，但是对于病灶位于皮质及幕下的肿瘤PBRT却可以使很大范围的正常脑细胞免受放疗损伤[13]。也有回顾性研究分析了43名接受PBRT治疗的PCNSL患者，其中有74%患者为多病灶，有60%的患者接受了系统化疗。患者的中位生存期为16个月。随访5年，57%患者发生放射区域内的复发，49%发生颅内放射区域外的复发。放射区域外复发灶常在离放射区较远的区域。故此，放疗用于治疗PCNSL因选用全脑放疗治疗[4]。接受PBRT患者的预后与接受WBRT的患者预后无明显差异。年轻的单病灶的PCNSL患者在接受以MTX为基础的化疗后可考虑接受PBRT[6]。部分学者开始关注PBRT带来的潜在的放射区域外的高复发风险。尽管接受PBRT的患者多为单病灶但是PCNSL可在中枢神经系统很多部位复发，这可能是阻挡PBRT推广的原因。
也有回顾性研究分析了接受PBRT的24名患者。其中16名为接受MTX为基础的化疗后联合PBRT，另8名未接受含MTX的化疗。这两组患者复发率及神经毒性发生率无明显差异[12]。大剂量的MTX可以渗透进入正常脑细胞因此对于未放射区域能发挥一定作用。那些接受MTX为基础的化疗后同时接受大于30Gy剂量的PBRT的患者5年生存率为49%。因此PBRT联合MTX为基础的化疗是未来的研究方向。
考虑老年患者接受WBRT并不能降低患者复发的风险，而且WBRT对患者（尤其是老年患者）神经系统毒性较大[14]。研究者开始尝试从PCNSL患者的一线治疗方案中除外WBRT。
研究发现，化疗后不接受WBRT明显降低患者PFS[1]。Dr.Lisa DeAngelis 提出接受WBRT治疗后5年患者中约24%发生神经系统毒性损害，但未接受WBRT巩固治疗的PCNSL患者复发率为神经系统毒性发生率的两倍。化疗后病人从巩固性WBRT治疗上PFS的获益大于放疗后发生神经毒性作用相关的副作用。因此不推荐化疗后省略WBRT。
对那些高复发的患者（如早期化疗未达CR患者）以及那些完成了HD-MTX化疗后仍未达到CR的患者可考虑联合标准剂量的放疗。研究表明WBRT作为巩固治疗虽可延长患者的PFS，但无法改善患者的OS[1]。
因为化疗后部分患者可以获得长时间的缓解，目前有部分学者倾向于对患者（尤其是老年患者）先采用MTX为基础的化疗待复发时再接受放疗[6]。对化疗敏感的患者延迟WBRT会影响患者的PFS，对患者的OS无明显影响。因为多数患者最终都需要WBRT故仅可能通过延迟WBRT减少神经毒性的发生率[15]。年轻患者的神经毒副作用发生率从26% 到63% 不等[16]。长期随访年龄大于60岁的接受WBRT的患者，几乎所有患者均发生了神经毒性作用[1]。WBRT并不适用于老年患者。
2、放疗作为挽救性治疗方案
尽管含MTX为基础的化疗是治疗PCNSL的一项最优治疗方案，但是因为化疗药物的毒副作用及疾病本身的进展仅少数患者可以完成化疗方案。对于这些化疗失败的患者及无法继续接受化疗的患者立即接受放疗作为挽救治疗是一项有效、安全的选择[17]。对于HD-MTX为基础的化疗后复发的PCNSL患者，挽救性放疗是一项较好的治疗选择，其反应率可达60-74%，中位生存期可达10.9-16个月[1]。
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近期也有部分研究者在PCNSL诱导缓解治疗中仅选择化疗，保留WBRT作为肿瘤复发后的挽救治疗。一项研究MTX为基础的诱导治疗失败后患者接受WBRT，WBRT治疗后37%患者CR，37% 患者PR，与RTOG（Radiation Therapy Oncology Group）报导的以WBRT为初始诱导治疗时疗效无明显差异[1]。这说明对MTX治疗耐药患者对放疗依然敏感。对初诊患者我们可以选择HD-MTX为初始治疗方案，无效时再选择WBRT。接受挽救性WBRT的患者自化疗之日起中位PFS起为 9.7个月[1]。说明放疗后CR是患者良好预后的预测因素。但是接受挽救性放疗的患者获得神经毒性的风险明显高于化疗后直接接受放疗的那部分患者，因为接受挽救性放疗的患者年龄更大，一般情况更差、肿瘤负荷更高，这就使得需要更大的放射剂量[18]。WBRT作为挽救治疗方案时PFS可达10-10.8个月，但是疾病很快复发。接受挽救性WBRT后患者的预后与患者接受WBRT的年龄密切相关。接受WBRT治疗后1年随访，小于60岁患者及60岁以上患者生存率分别为67%和39%。前者中位生存期为37.2个月，后者仅为7.3个月[1]。当放疗剂量小于36Gy患者神经毒性发生为零，剂量大于36Gy时神经毒性发生率为31%。在60岁以上患者接受放化疗联合治疗时延迟神经毒性发生率为90%，WBRT作为挽救治疗时该发生率为24%。延迟放疗时间可以降低老年患者神经毒性发生率[1]。建议对于治疗后有残留病灶的患者及化疗后复发的患者挽救性WBRT常用的放射剂量为36-45Gy。对于那些不适合再接受化疗的患者或者以WBRT作为最终治疗的患者，常用的放疗剂量为40-45Gy。而作为姑息性治疗方案是合适的剂量为30-36Gy[4]。对于复发性PCNSL，WBRT治疗仍优于HD-MTX，其可延长患者生存期10-16个月，但是患者的神经毒性发生率较高[19]。
鉴于放疗较其他挽救性化疗方案有更高的抗肿瘤活性，建议未接受过放疗的复发患者接受挽救性的WBRT。治疗中接受过放疗的患者再次放疗脑白质病的风险会增加，不建议该类复发患者接受放疗。
挽救性WBRT是治疗复发难治性PCNSL的一项有效措施。保留WBRT直至疾病复发是一项可以缩小及延迟治疗相关神经毒性作用的风险。对于复发及难治患者不同年龄组反应率无明显差异[20]。年轻患者的中位生存期为22个月，60岁以上患者为13个月。年龄小于60岁是接受WBRT良好预后因素。WBRT后达CR的患者可延长中位生存期至28个月，而PR及以下患者的中位生存期仅为4到5个月。WBRT在治疗复发及难治患者上两类患者的生存期无明显差异[20]。接受WBRT的复发难治性患者其反应率可达79%（58% CR、21% PR），这与WBRT作为起始治疗的反应率63%（39% CR、24% PR）类似，这表明当PCNSL患者复发时WBRT治疗是有效的。延迟WBRT作为挽救治疗是患者的中位总体生存期为32个月，以MTX及WBRT作为起始治疗是患者的中位生存期为25到32个月，两者无明显差异。这说明延迟WBRT至患者复发时使用对患者的预后无明显影响[20]。
减低剂量的WBRT仅适用于那些化疗后达到CR继续接受WBRT作为巩固治疗后继续接受序贯化疗的患者。对于接受化疗后仍有残留灶或者化疗后复发的患者可选择36–45 Gy 的放疗。对于无法接受化疗而将单一WBRT作为终末治疗的患的患者，可选择40 – 50 Gy的剂量放疗。作为姑息性放疗，合适剂量为30–36 Gy[4]。
总结与展望
目前关于放疗在PCNSL的应用主要基于回顾性研究分析，但是因为PCNSL本身发病率较低，尚缺少大型随机对照试验对放疗的时机、放疗适应人群及放疗剂量做出建议。争取将来关于PCNSL的治疗上无论是化疗还是放疗都有针对不同患者、不同时期的一套方案，使患者获得长期缓解，又不至于发生延迟神经毒性作用。
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论文作者:易琼,陈建斌（通讯作者）
论文发表刊物:《健康世界》2016年2期供稿
论文发表时间:2016/4/15
标签：患者论文; 剂量论文; 毒性论文; 病灶论文; 神经论文; 发生率论文; 个月论文; 《健康世界》2016年2期供稿论文;