（内蒙古医科大学第三附属医院，2018级消化内科研究生；内蒙古包头014010）
【摘要】他汀类药物在当前治疗肝硬化疾病中具有较好的效果，已经成为临床广泛应用的一类药物，具有降低胆固醇水平和控制其发展的作用，对于治疗高血脂效果显著。随着对他汀类药物临床研究的不断深入，研究人员发现其对于缓解和治疗肝硬化以及肝硬化并发症同样具有良好效果。此外，还具有抗炎、抗增殖、抗氧化、调节免疫以及改善血管内皮功能，本文对他汀类药物治疗肝硬化门静脉高压、自发性腹膜炎和减缓肝纤维化进程做出详细综述，并且讨论此类药物在肝硬化及其并发症的治疗中所具有的安全性和应用前景，希望具有临床指导意义。
【关键词】他汀类药物；肝硬化；研究；进展
Abstract：Statins have good effects in the current treatment of cirrhosis, and have become a class of drugs widely used in clinic. Statins have the effects of reducing cholesterol level and controlling its development, and have significant effects on the treatment of hyperlipidemia. With the deepening of clinical research on statins, researchers have found that statins also have good effects on alleviating and treating liver cirrhosis and liver cirrhosis Complication (medicine). In addition, it also has anti-inflammatory, antiproliferative, antioxidant, immune regulation and improvement of vascular endothelial function. This article makes a detailed review of statins in the treatment of liver cirrhosis portal hypertension, spontaneous peritonitis and slowing down the process of liver fibrosis, and discusses the safety and application prospect of such drugs in the treatment of liver cirrhosis and its Complication (medicine), hoping to have clinical guiding significance.
Key words: statins; Liver cirrhosis; Research; Progress
[ 中图分类号 ]R2[ 文献标号 ]A[ 文章编号 ]2095-7165（2019）06-0211-02
他汀类药物即羟甲基戊二酰辅酶Ａ还原酶的抑制剂，具有显著的降脂效果，目前已作为防治冠心病、心肌梗死、脑卒中的常规用药，在预防心血管疾病一级和二级上也有显著的效果。近年来，通过大量的实验性和观察性研究发现，他汀类药物不仅具有降血脂功效，还具有其他作用，比如阻止肝病进展、延缓动脉粥样硬化和肝硬化失代偿。基于作用机制角度，辛伐他汀通过提升内皮细胞一氧化氮合酶的活性可以提升肝硬化血液循环中一氧化氮的利用效率，进而发挥出降低门静脉压力的作用，同时还具有以下作用和效果：a可以在内毒素血症的治疗中防止内皮细胞功能紊乱；b通过减少白细胞迁移至内皮下区域和炎性因子的释放发挥出抗炎作用；c通过上调核受体Ｋｒｕｐｐｅｌ相关因子２的表达，同时抑制肝星形细胞连接内皮窦细胞的旁分泌，最终起到抗纤维化作用。
一、治疗肝硬化门静脉高压
他汀类药可以使内皮型ＮＯ合酶表达以及活性增加、使内皮素-１合成的作用减少，而一氧化氮可相互作用于环氧化酶和血栓素，使肝窦内皮细胞的功能异常情况得到改善；同时，可以通过转录因子ＫＬＦ２依赖的通路，使肝星状细胞激活、加速死亡，并且可以有效改善肝窦内皮细胞的分型以及 ＬＳＥＣ、ＨＳＣ 的比例，进而起到抑制ＨＳＣ功能、让ＨＳＣ减轻对ＬＳＥＣ的作用，最终达到治疗效果[1]。此外，还有相关研究表明，他汀类药物可通过激活通路改善血流动力学和门静脉分流情况，其中包括ＲｈｏＡ／Ｒｈｏ激酶通路、Ｇｌｉ 信号通路和ｃａｎｏｎｉｃａｌ ｈｅｄｇｅｈｏｇ信号通路，最终使门静脉压力降低到合理水平[2]。
他汀类药物在有效降低门脉高压和治疗肝硬化上已经经过临床试验证实其有效性，其中包括一项１７人参与的临床实验，服用辛伐他汀为实验组，服用安慰剂为对照组，经试验证实，使用辛伐他汀在提高肝静脉循环血液中的 ＮＯ 水平和降低肝脏微循环阻力上效果更佳，在随机对照试验中也得到同样的结论，可以发现辛伐他汀显著降低了门静脉血管的紧张度，并且恢复了肝细胞功能，使ＨＶＰＧ 值明显降低[3]。此外，将辛伐他汀组患者与安慰剂组患者经过长期随机对照实验证实，辛伐他汀可以有效降低门静脉压，Ｃｈｉｌｄ-Ｐｕｇｈ 评分也更加趋于理想状态，对患者的全身血液循环影响不大。因此，他汀类药物通过发挥ｅＮＯＳ通路作用对降低门静脉高压作用显著，进而达到治疗肝硬化的目的。但是目前临床依然仍缺乏大样本，不能借助足量的临床试验进行深入的验证。以食管胃底静脉曲张出血为例，大量的随机试验都可以证明他汀类药物早治疗食管胃底静脉曲张出血可以起到保护作用[4]。近期有相关科研人员利用门脉高压大鼠模型实验，发现短期使用辛伐他汀对增强大鼠ｅＮＯＳ的表达和提高血液中一氧化氮、６-酮-前列腺素Ｆ１α的浓度作用明显；同时长期使用辛伐他汀可让门脉高压曲张血管的血管更加通畅，使门静脉压力降低，最终使舒张血管相关因子活性增强。目前，他汀类药物在治疗食管胃底静脉曲张出血的临床试验数量较为缺少，据相关报道称，他汀类药物对于其他类型的出血保护作用甚微，只能用于阿司匹林引起的刺激性出血[5]。
二、他汀类药物可用于肝硬化早期逆转、减缓肝纤维化进程
在肝纤维化过程中，ＨＳＣ发挥出十分重要的作用，肝脏持续损伤将激活ＨＳＣ、增加细胞因子的生成，同时增加ＥＣＭ和总胶原量，进而导致如下情况：肝窦毛细血管化、肝细胞功能障碍、ＬＳＥＣ细胞表型异常，逐渐肝细胞广泛坏死，肝纤维化和肝硬化最终形成。基于以上变化，建议早期抑制ＨＳＣ细胞的繁殖和激活，可以最终阻断肝硬化早期进程，实现治疗目标[6]。目前，相关的研究人员通过动物实验的数据表明，阿托伐他汀具有如下作用：a抑制 ＨＳＣ 增殖；b加速ＨＳＣ 凋亡；c减弱 ＨＳＣ 功能；d逆转肝纤维化进程。
此外，在不同动物的实验中也发现具有肝硬化的大鼠模型经过阿托伐他汀治疗后，ｃｏｌｌａｇｅｎ-１ 和 α-ＳＭＡ等纤维化标志物下降，进而证实了阿托伐他汀具有抗纤维化的作用。通过临床随机参照试验证实，在非酒精性脂肪性肝硬化临床对比实验中，肝活检结果和血清学标志物均显示出辛伐他汀具有减缓肝纤维化的效用。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆在包括２０ 名健康志愿者和５０ 名患者的实验中，阿托伐他汀被证实可以减缓肝脏脂肪病变，进而起到减缓肝硬化进程之作用，而大量的动物实验数据也证实在早期逆转和减缓肝硬化进程上，他汀类的治疗作用具有一定的效果。在临床试验上，除ＮＡＦＬＤ患者实验，还需要验证由于其他病因引起的肝硬化，进而使用不同他汀类药物治疗[7]。
三、治疗自发性腹膜炎
在腹腔内没有外源性感染源前提下，腹水自发性感染可能会导致内毒素血症和自发性腹膜炎。肝硬化患者细菌会在肠道过度生长，还会增加肠壁通透性以及导致肠壁局部免疫防御功能丧失，使肠腔内细菌经过肠系膜淋巴结产生菌血症[8]。患者由于减弱单核-吞噬细胞系统活性以及由于免疫球蛋白下降、腹水中调理素下降和补体及白蛋白下降而导致出现腹水感染。他汀类药物具有多效性，可以发挥出抗炎、抗氧化应激和抗血栓形成的作用，进而让ＳＢＰ 的发生情况减少；同时，他汀类药物可以使吞噬细胞功能提升，发挥出免疫调节功能，可以通过免疫机制减少包括ＳＢＰ等肝硬化感染和并发症的发生。另外，他汀类药物还能有效抑制免疫细胞识别病原，使内皮功能异常和前因子异常情况减少，抑制内毒素血症中形成血栓，因此同样适用于治疗ＳＢＰ[9]。
通过近年来回顾性队列研究证实，服用他汀类药物患者的 ＳＢＰ 发生率相较于其它药物使用下降较为明显；同时，研究人员利用随机双盲试验证实他汀类药物与肝硬化标准药物配合治疗可以有效治疗肝硬化 ＳＢＰ并发症[10]。他汀类药物之所以具有抗炎和免疫调节作用，是因为依赖其 ｅＮＯＳ 系统的激活作用，对于其相关机制的动物研究还需要大量开展，除回顾性实验研究之外，他汀类药物在ＳＢＰ 的预防和治疗作用还需要通过前瞻性和随机对照试验进一步验证[11]。
四、他汀类药物可减少肝硬化进展为肝癌的发病风险
肝硬化的最终可能发展为肝癌，具相关统计，大约７０％的原
发性肝癌是在肝硬化基础上产生的，其中部分为慢性乙型和慢性丙型肝炎发展成的结节型肝硬化，而酒精性肝硬化合并 ＨＢＶ、ＨＣＶ的感染者更加容易发生肝癌[12]。通过肝硬化大鼠模型动物实验的研究证实，他汀类药物具有调节胆固醇作用，同时还起到抑制恶性细胞增殖和促进细胞凋亡，并且发挥出抗血管生成、抗感染和免疫调节等作用，这些作用都对肿瘤细胞生长起到重要影响，经过多种复杂的抑制作用可以减慢肿瘤细胞的生长增殖，控制形成肿瘤血供系统的速度，同时也加速肿瘤细胞凋亡的进程[13]。近年来的研究中，对２２个患者进行Ｍｅｔａ 分析的随机对照试验显示，他汀类药物在治疗心血管疾病与降低肝癌发病风险明确相关，说明他汀类药物可以发挥出治疗肝癌的潜在作用。通过医院对住院患者倾向性评分显示，他汀类药物在慢性乙型肝炎应用上对形成肝细胞肝癌的控制效果显著，可有效降低发病几率[14]。
同时，还有相关实验表明，他汀类药物可以延长患者的生存期，尤其是对手术或者其他治疗禁忌证的原发性肝癌患者作用明显，并且他汀类药物降低如下疾病的风险：a糖尿病患者肝癌；b结直肠癌。近年来，对他汀类药物的抗癌作用研究逐渐深入，尤其是对ＨＢＶ、ＨＣＶ的肝癌研究更加频繁。但是他汀类药物作为肿瘤治疗的辅助药物尚待考究，仍需要临床试验深入论证[15]。
五、他汀类药物用于肝硬化患者的安全性评价
近年来，随着对他汀类药物多效性的利用，在临床上也开始对适应症的治疗广泛开发。研究表明，他汀类药物在治疗肝硬化患者时，药物的肝毒性作用与正常人群没有显著没有差异性，副作用甚至微乎其微。但是他汀类药物应用于肝硬化治疗也会表现出肝毒性，早期无毒性，逐渐出现的具体症状表现为过性的转氨酶升高，并且随着治疗的深入而逐渐消退[15]。近年来的回顾性队列研究证实，在他汀类药物的应用期，患者出现肝脏不良反应与他汀类药物的使用没有显著的关联性。此外，其它类型的研究证实他汀类药物应用于ＨＢＶ、ＨＣＶ形成的肝癌表现出良好的耐受性[16]。由于患者代谢他汀类药物通过肝脏肝药酶Ｐ４５０系统，因此当前已知他汀类药物治疗肝硬化引起的肝毒性不良症状和反应多与肝药酶代谢相关，并不是非药物本身引起。当然，还有研究证实，他汀类药物虽然安全性较高，但是前提在特殊情况下[17]。就目前的临床研究而言，他汀类药物应用在肝硬化治疗体现出是安全有效特征，和他汀类作为配合治疗时没有显著不同。但随着我国越来越多的他汀类药物安全性评价深入开展，也会逐渐发现未见的、罕见的不良反应[18]。
结束语：
综上所述，他汀类药物是当前最有效的降脂药物，其优势体现在降低总胆固醇和低密度脂蛋白，并且可以降低三酰甘油，还能升高高密度脂蛋白，他汀类药物通过ｅＮＯＳ系统，可以起到抗炎、抗恶性细胞增殖和促凋亡等作用，对于肝硬化的治疗和并发症治疗效果显著，具有良好的应用前景，但是当前对他汀类药物研究良莠不齐，值得在治疗肝硬化中加强临床研究。
参考文献：
[1]赵连晖,郭树霞,张春清,etal.他汀类药物治疗肝硬化研究进展[J].中华消化病与影像杂志（电子版）,2017,7(3):133.
[2]奇丽娜,温晓玉.丙型肝炎患者他汀类药物使用与肝硬化风险研究[J].临床肝胆病杂志,2015(11):1920-1920.
[3]廖敏辉,刘永刚,张国祥,etal.他汀类药物引起转氨酶升高的研究进展[J].解放军药学学报,2015(2):158-160.
[4]徐海燕, 刘冬, 王文刚, et al. 他汀类药物与常见心血管药物相互作用的研究进展[J]. 中国药房, 2016(11):1582-1584.
[5]李玉婷,汤绍辉,龙林竞,etal.他汀类药物对肝硬化门静脉高压症疗效的Meta分析[J].疑难病杂志,2017(9).
[6]郁冰清,李玉婷,汤绍辉.他汀类药物与慢性病毒性肝炎预后关系的Meta分析[J].疑难病杂志,2018(7).
[7]章瑞南,范建高.他汀类药物治疗肝硬化的时代已经来临?[J].肝脏,2017,22(12):1080-1081.
[8]陈彦锦,杨祚璋,张晶,etal.他汀类药物在肿瘤治疗中的研究进展[J].现代肿瘤医学,2016(1):159-162.
[9]孙龙飞, 安冬青. 他汀类药物的多效性作用在抗动脉粥样硬化机制中的研究进展[J]. 中西医结合心脑血管病杂志, 2015(4):453-457.
[10]刘学伟.他汀类药物不良反应的研究进展[J].大家健康(学术版),2016,10(7):130-133.
[11]刘路,韩涛,周冷潇.他汀类药物在肝病防治中的应用[J].临床肝胆病杂志,2017(5).
[12]汪汉(综述).原发性胆汁性肝硬化的心血管表现[J].心血管病学进展,2015(4).
[13]张俊杰.他汀类药物对预防胆囊结石形成及降低胆囊切除风险的系统评价[D].第三军医大学,2015.
[14]南月敏,付娜,李文聪,etal.2017美国非酒精性脂肪性肝病诊断与管理指南解读[J].中华肝脏病杂志,2017(9).
[15]朱红,陈喜翠,杜薇,etal.1例PBC合并高胆固醇血症及严重皮肤瘙痒患者的药学监护[J].中国药物应用与监测,2018,15(2).
[16]陆基宗. 什么状况应服降脂药物——兼谈高脂血症的危害及早期及时治疗[J]. 科学养生, 2015(9):23-24.
[17]朱振, 曹海龙, 朱海杭, et al. 降脂药物诱导自身免疫性肝炎的系统评价[J]. 世界华人消化杂志, 2015(13):2130-2134.
[18]李登云, 岳丽晓. 他汀类药物的用药安全性及研究进展[J]. 赤峰学院学报（自然科学版）, 2018, 34(6).
论文作者:武健
论文发表刊物:《医师在线》2019年3月6期
论文发表时间:2019/5/15
标签：肝硬化论文; 类药物论文; 作用论文; 门静脉论文; 辛伐他汀论文; 患者论文; 细胞论文; 《医师在线》2019年3月6期论文;