【摘 要】文章分析了氧化应激、炎症反应与抑郁症之间的关系，并提出Nrf2/ARE信号通路是氧化应激和炎症反应的共同调控通路，进而分析该通路的调控机制，以及以此为原理研发的抗抑郁药物的研究进展。
【关键词】抑郁症；Nrf2/ARE
1 引言
近年来，随着生活水平的提高，人们在物质生活得到满足的同时增加了对精神生活的需求，随之而来的就是各种心理问题的凸显。其中抑郁症是全球范围内都普遍发生且发病率最高的精神类疾病，给患者和家庭带来较大的痛苦。抑郁症患者主要表现出长时间的心情低落，包括兴趣缺失、睡眠障碍、不自信、反复自杀的念头等。另外伴随心脑血管、肿瘤、妊娠等情况，继发性抑郁症的发生越来越多。相对来说，抑郁症还没有可以根治的药物，现在使用的抗抑郁药物存在起效慢、效率低、副反应强、耐药性高、复发可能高等缺陷，因此新的安全有效地抗抑郁药物的研发成为医学界的重点。
2氧化应激、炎症反应与抑郁症
2.1氧化应激与抑郁症
有研究证明，氧化应激与抑郁症有很强的相关性，抑郁症患者的脂质过氧化水平显著升高，而经过抗抑郁治疗后会显著降低；抑郁症患者的血液中有升高的氧化应激产物，比如脂质损伤、蛋白损伤、抗氧化物质（VC、VE、GSH）的减少等。心理应激作为引发抑郁症发生的重要危险因素，可影响体内激素的释放和功效，进而影响到细胞和氧化反应的进行。比如心理应激会造成交感神经兴奋以及炎症反应，并带来缺血缺氧以及促氧化物酶活性增加，这就使得抑郁症患者出现氧化应激。
2.2炎症反应与抑郁症
有研究表明，抑郁症患者的外周血液中的炎症因子水平相对健康人群要高，比如IL-6、TNF-α等，说明这些炎症因子的水平与抑郁症的发生有显著的相关性，包括5-HT的代谢异常以及睡眠障碍、认知障碍等症状。给予一个健康人非抑郁症炎性因子或炎症因子诱导剂，可诱发其出现抑郁症；而对抑郁症患者，阻断炎症因子或信号通路，可以显著改善抑郁症状。这都说明炎症反应参与了抑郁症的病理过程。
3 Nrf2/ARE?信号通路是氧化应激与炎症反应的共同调控通路
Nrf2/ARE信号通路即氧化和化学应激的防御性传导通路，是近年来新发现的机体抵抗外界氧化和化学等应激反应的防御性传导通路。在生理条件下，NF-E2相关因子2（Nrf2）在细胞质中与Keap1结合处于非活性、易降解的状态，但在受到内外界自由基和化学物质刺激时，Keap1的构象改变或者Nrf2直接被磷酸化，导致Nrf2与Keap1解离而活化。之后活化的Nrf2进入细胞核，与抗氧化反应元件（ARE）结合，启动ARE下游的Ⅱ相解毒酶、抗氧化蛋白、蛋白酶体、分子伴侣等基因转录和表达以抵抗内外界的有害刺激。在这个过程中，有MAPK、PI3K/AKT、PKC等信号通路分子的广泛参与，但是具体何种通路被激动、何种通路发挥主导作用，取决于刺激物种类、刺激方式和细胞类型。
氧化应激和炎症反应的信号通路有多种，包括MAPK信号通路、PI3K/AKT信号通路、iNOS介导的信号通路以及COX2信号通路等，这些通路都参与抑郁症的发生，在其中起到了密切的作用。Nrf2是抗氧化系统与免疫炎症反应共同的转录因子，也是最重要的相关因子，转录活性最强。Nrf2广泛分布在细胞、脏器、肌肉等处，而且基本上在所有细胞中都能表达。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆Nrf2有6个结构域，并且有其特殊的作用，在它们的共同作用下，与ARE上的DNA基序进行识别和结合。到目前为止，共有200多个内源性保护基因可以由Nrf2/ARE信号通路进行调控，这些基因涵盖抗氧化蛋白、解毒酶基因、抗炎因子基因等等。
Nrf2/ARE信号通路是细胞内对于氧化应激重要的防御系统。在细胞出现氧化应激时，Nrf2信号通路率先被精活，然后调控相关的抗氧化物和酶类的大量表达，借此抵抗氧化应激带来的细胞损伤。有研究表明，对实验小鼠敲除Nrf2因子，小鼠呈现明显的抑郁症状，同时检测出多巴胺和5-HT的降低，谷氨酸水平的升高。而且Nrf2-/-小鼠的炎症因子表达相对于野生小鼠来说高出很多。这提醒我们Nrf2有抑制炎症反应和炎性细胞聚集的作用。因此给予Nrf2-/-小鼠抗炎治疗，其抑郁症状会得到显著的缓解。这说明Nrf2也参与了炎症反应。
4 Nrf2/ARE?信号通路的调控机制
4.1 Keap1对Nrf2/ARE信号通路的负向调控
Keap1是Nrf2在细胞内的内源性抑制因子，在胞浆内以二聚体的形式与Nrf2结合，将之变成E3泛素连接酶的适配底物，使得Nrf2被26S蛋白酶体降解。在正常生理状态下，体内的Nrf2与Keap1处于结合状态，并且持续被泛素酶降解。但在细胞受到亲电子试剂或者ROS的攻击时，Nrf2与Keap1解除偶联，游离的Nrf2转到细胞核中，与Maf蛋白结合，成为异源二聚体，之后对ARE进行识别和结合，开启下游保护性蛋白基因的转录，进而提高细胞的抗氧化能力。如果对小鼠敲除Keap1因子，使得Nrf2缺乏负向调控，小鼠出生后不久就会死亡，而同时敲除Nrf2与Keap1的小鼠却会生存，这意味着Keap1对Nrf2的负向调控作用，对小鼠存活有很重要的意义。
4.2蛋白激酶对Nrf2/ARE信号通路的调控作用
蛋白激酶主要是通过诱导Nrf2的磷酸化参与对Nrf2转录活性的调节，这里的蛋白激酶包括PKC、JNK等。其中PKC是对Nrf2与Keap1分离最重要的蛋白激酶。OKC可以促进Nrf2与Keap1的解离，使游离的Nrf2转到细胞核中发挥转录活性。蛋白激酶对Nrf2/ARE的作用主要就是体现在可以促进Nrf2的降解，使之可以快速进行入细胞核发挥转录活性。
4.3自噬功能对Nrf2/ARE信号通路的调控
自噬障碍是抑郁症患者的典型病理学改变，而且与Nrf2密切相关。自噬障碍可以引起p62的累积和氧化应激增加，而p62作为自噬底物，累积过多会阻碍Keap1二聚体的形成，进而阻止Nrf2与Keap1的结合，使Nrf2一直处于异常的游离状态，在细胞核内聚集。而这种聚集又会反过来促进p62蛋白的表达，进而形成恶性循环，加重样化应激和自噬障碍。
5以?Nrf2/ARE?信号通路为特色的天然药物抗抑郁研究进展
Nrf2/ARE信号通路是氧化应激和炎症反应的共同调节通路，参与抑郁症的发生。在这个原理的基础上，研究对Nrf2/ARE信号通路有调节作用的天然产物，可以起到显著的抗抑郁功效，比如多酚类、黄酮类物质等。比如姜黄素可以选择性的与Keap1中的某部分结合，可以降低Keap1对Nrf2的抑制作用，减少Nrf2的降解，促进其进入细胞核发挥转录活性。据此，以Nrf2/ARE为靶向，可以为抗抑郁药物的研发提供新思路。
6结语
总之，Nrf2/ARE信号通路对于抑郁症的治疗有积极作用，未来可以通对于Nrf2/ARE信号通路作用机制的研究，研发有效的抗抑郁药物。
参考文献：
[1]王莎莎，张钊，张美金，等.Nrf2/ARE信号通路在抑郁症中的研究进展[J].神经药理学报，2016，6（3）：32-37.
论文作者:张袁祥,童九翠
论文发表刊物:《中国医学人文》(学术版)2018年6月下第12期
论文发表时间:2018/11/27
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