（中国药科大学中药药理教研室 江苏 南京 211198）
【摘要】肥胖时脂肪组织局部低氧，缺氧诱导因子(HIF-1α)表达增加，催化下游纤维化胶原蛋白生成，诱导纤维化发生。雷帕霉素靶蛋白(mTOR)为免疫抑制剂，能够调节HIF-1α表达，参与细胞生长调节。
【关键词】HIF-1α；mTOR；纤维化
【中图分类号】R554+.9 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2017）17-0139-01
低氧时，HIFs调节脂肪组织中脂肪因子表达或分泌，成为低氧应答时基因表达和恢复细胞内环境稳态的调节中心。HIFs是由功能亚基HIF-1α和结构亚基HIF-1β构成的异源二聚体。正常时HIF-1α合成与水解保持动态平衡，但缺氧时，其降解受阻，聚积于胞浆，并转移至细胞核，与细胞内表达稳定的HIF-1β结合成HIF-1分子[1]。HIF-1α表达增加除诱导血管生成，糖利用外，还调控多种转录因子表达。研究表明缺氧对肥胖引起的代谢紊乱有重要作用。
脂肪组织内纤维化因子过度合成和蛋白降解失衡导致了细胞外基质(ECM)异常增多及过度沉积，最终导致了纤维化发生。赖氨酰氧化酶(LOX)能够催化胶原和弹性蛋白的共价交联，稳定ECM，保持其内环境稳定，是纤维化发展中的关键酶。缺氧时，HIF-1α表达增加，催化下游靶点LOX过表达，导致ECM过度交联，引发脂肪组织纤维化[2]。脂肪组织间质纤维化增加会降低ECM的弹性及组织可塑性，引起细胞损伤和死亡，最终导致脂肪组织功能紊乱。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆体外研究表明，肝细胞缺氧后HIF-1α可明显上调多种促纤维化因子(LOX,TGF-β)的表达。HIF-1α选择性抑制剂能够抑制纤维化，并改善由高脂饲喂引起的胰岛素抵抗，揭示了脂肪组织缺氧与纤维化之间的联系[3]。
mTOR是一种非典型性丝氨酸/苏氨酸激酶，是细胞生长的主要调节者。mTOR存在mTORC1和mTORC2两种不同的复合物，其激活需要多种营养及生长因子。mTORC1的亚基raptor是一种调节蛋白，能将下游底物4EBP1和ribosomal S6 kinase招募到mTORC1复合物中，并优化其下游靶点的磷酸化过程。mTOR特异性抑制剂雷帕霉素可以与细胞内受体FKBP12结合，阻断其和骨架蛋白raptor相互作用从而抑制其活性[4]。mTORC1能够通过雷帕霉素敏感的信号通路调节许多特定的生长调节因子，促进细胞生长、糖酵解和血管生成等生理过程。然而mTORC2对雷帕霉素却不敏感。此外，对mTOR的双重抑制可以有效地抑制TGF-β诱导的纤维化反应[5]。
mTOR通过磷酸化下游的核糖体S6K1及真核细胞始动因子4E-BP1，启动翻译过程，进而引起HIF-1α过表达[6]。mTOR对HIF-1α的活化不仅需要HIF-1α和raptor的相互作用，还需要位于HIF-1α氮末端的mTOR信号序列。mTOR主要通过影响HIF-1α的转录来增强其转录活性而不影响其稳定性。HIF-1α对mTOR也具有反调节作用，HIF-1α增加会通过上调DNA损伤应答调节基因及BNIP3的表达来抑制mTOR的活性。
综上，mTOR参与了由肥胖引起的局部缺氧，HIF-1α过表达以及脂肪组织纤维化过程。纤维化又是脂肪组织紊乱的一个重要标志。因此通过mTOR信号通路来调节脂肪组织缺氧及纤维化将为治疗肥胖、预防Ⅱ型糖尿病提供新的药物靶点。
【参考文献】
[1] Lee YS,et al.Increased adipocyte O2 consumption triggers HIF-1α causing inflammation and insulin resistance in obesity.Cell,2014,157(6):1339-1352.
[2] Sun K,et al.Fibrosis and adipose tissue dysfunction. Cell Metab,2013,18(4):470-477.
[3] Li X,et al.The role of metformin and resveratrol in the prevention of hypoxia-inducible factor 1α accumulation and fibrosis in hypoxic adipose tissue.Br Journal Pharmacol, 2016,173(12):2001-2015.
[4] Shaw RJ.LKB1 and AMP-activated protein kinase control of mTOR signalling and growth. Acta Physiol (Oxf),2009,196(1):65-80.
[5] Mitra A,et al.Dual mTOR inhibition is required to prevent TGF-β-mediated fibrosis:implications for ccleroderma.Journal of Investigative Dermatology,2015,135:2873-2876.
[6] Dodd KM,et al.mTORC1 drives HIF-1α and VEGF-A signalling via multiple mechanisms involving 4E-BP1,S6K1 and STAT3. Oncogene,2015,34(17):2239-50.
论文作者:张水红,刘保林,刘康(通讯作者)
论文发表刊物:《医药前沿》2017年6月第17期
论文发表时间:2017/6/23
标签：脂肪论文; 组织论文; 因子论文; 诱导论文; 霉素论文; 下游论文; 低氧论文; 《医药前沿》2017年6月第17期论文;