天津医科大学总医院 神经外科 天津市 300052
摘要：慢性硬膜下血肿的病理生理学机制尚未阐明，但越来越多的研究证据表明，硬膜下血肿新生包膜中的新生血管生成受损和血肿腔局部异常炎症反应在其病情转归过程中起关键作用，导致包膜未成熟的“渗漏”血管形成及血肿的不断扩大。通过干预血管修复及纠正局部异常炎症状态，可能找到一条保守治疗CSDH的新方法。本综述拟分析近年来慢性硬膜下血肿发病机理，评价目前关于药物保守治疗潜在的获益人群，并依据可能的发病机理，探讨近年来出现的慢性硬膜下血肿药物保守治疗方法的变化及优劣。
关键词：慢性硬膜下血肿；药物治疗；保守治疗
慢性硬膜下血肿（Chronic Subdural Hematoma，CSDH）是神经外科常见疾病，总体发病率为1-13.1/10万人/每年，而老年人群中，由于脑萎缩，以及抗凝、抗血小板治疗的不断增加，导致发病率显着增加（1）。通过钻孔血肿引流术清除血肿，仍然是有症状的CSDH患者主要治疗方法。尽管大部分手术治疗效果满意，然而手术治疗仍面临几个缺陷，包括约10％左右的复发率，以及对于部分患者，特别是老年患者，严重的手术和围手术期并发症（2）。因此，除了传统的外科手术治疗外，越来越多的神经外科医生试图探索CSDH的药物保守治疗方法。
1 药物保守治疗慢性硬膜下血肿的理论依据
CSDH病理生理学的理解对于研发药物用以保守治疗CSDH至关重要。硬脑膜与蛛网膜之间系有一层细胞外间隙扩大的含有桥静脉的硬脑膜缘细胞，在脑萎缩患者（例如老年人，酗酒者）中，由于蛛网膜与硬脑膜分离，桥静脉被拉伸。这些伸展的静脉很容易被撕裂，导致急性出血进入虚拟硬膜下腔。CSDH的形成被假设为由桥接静脉的轻微创伤引发，其后血液慢性积累，数周后形成具有脆弱新毛细血管的血肿新膜，并通常导致进一步的微出血聚集于硬膜下腔（3）。其他影响CSDH增大的因素有：新毛细血管的脆性、纤维蛋白溶解加速、硬膜下腔高浓度纤维蛋白降解产物和高浓度血管内皮生长因子等促血管不稳定因子的表达（4，5）。与全身水平相比，血肿液中的促炎介质（IL-2受体，IL-5，6，7）和抗炎介质的水平显着更高，且促炎介质比抗炎介质的比例更高，因此，有学者认为CSDH是一种血管生成性疾病，其中局部异常炎症现象起主要作用，为一种限制性的慢性自我持续性炎症性疾病。亦有理论认为，CSDH患者外周血内皮祖细胞水平普遍低于同年龄段健康患者，且手术后复发组患者的外周血内皮祖细胞水平要低于未复发患者，提示血管损伤修复能力差亦可能是发病的机制之一（6）。结合近期本课题组的前期研究，我们认为血肿新生包膜中的新生血管生成受损和局部异常炎症反应在CSDH的病理生理学及病情转归过程中起关键作用，导致未成熟的“渗漏”血管的形成及血肿的不断扩大。通过干预血管修复及纠正局部异常炎症状态，可能找到一条保守治疗CSDH的新方法（7）。
2 慢性硬膜下血肿药物保守治疗策略
目前，关于患者需要即刻手术亦或等待观察保守治疗的指征并不明确。通常认为，有症状的CSDH患者，钻孔引流手术是首选的治疗方法。但通过总览文献可以看出，在某些情况下是可以采用保守治疗方案的，尤其是在无症状的小型血肿患者、拒绝手术的患者或手术风险高的患者。根据本课题组前期的ATOCH研究结果（8），推荐血肿位于幕上的、依据慢性硬膜下血肿Markwalder’s Grading Scale and Glasgow Coma Scale（MGS-GCS）分级为2级（包括2级）以下患者，并且由2名主治医师判断，短时间内不会发生脑疝，无立即手术处理必要的患者，可以尝试进行药物保守治疗。
近年来文献中讨论了各种药物治疗方案，如皮质类固醇激素，甘露醇，血管紧张素转换酶（ACE）抑制剂，氨甲环酸，血小板活化因子受体拮抗剂和他汀类药物，但其中大部分药物应用仅基于小型观察性研究（9-11）。一些小型临床研究和个案报告描述了CSDH自发消退现象，并指出即使在患者服用抗血小板治疗，同样也可能自我吸收（12）。据Lee等报道，足够的潜在硬膜下腔是导致CSDH进展的病前状态，任何收缩大脑的力量都可能是CSDH进展的促发因素；相反，即脑膨胀，可导致血肿自发消退（13）。部分文献报道，患者不进行任何医疗干预，在动态影像学随访的前提下，观察治疗亦是一种选择。而根据我们之前的ATOCH研究（8），空白药物对照组的98例患者中，76.5％的患者可以自行血肿吸收，这是令人兴奋的结果。无奈的是，目前还没有明确的临床或影像学征象可以预示血肿是否会自发性吸收。一些作者主张，CT显示血肿体积小、且为低或等密度、脑室扩张的CSDH患者，其血肿自发消退的机会更大（14）。但是国外针对神经外科医生的两项调查显示（15，16），大部分医师仍认为手术是安全可行的首选方式，保守治疗仍很少使用，因此，更多基于循证学证据的前瞻性研究来评估保守治疗在CSDH患者中的价值和疗效是十分必要的。依据上文中阐述的血管损伤理论及异常炎症理论，选择近年出现的两类最具特点的药物治疗方案进行详细阐述，以展示目前保守治疗CSDH的最新进展。
3、皮质类固醇激素在治疗慢性硬膜下血肿中的应用
皮质类固醇激素在CSDH研究中，主要指糖皮质激素。1974年由Bender等首先报道了皮质类固醇治疗CSDH的研究（17）。这项研究中，药物治疗的75名患者，22名治疗失败，药物治疗组未显示死亡患者，但有2例患者不良预后，而在手术组中，12例患者死亡，7例预后不良。基于这些结果，作者建议手术作为昏迷或逐渐恶化的患者的首选治疗方法，而皮质类固醇治疗应该应用在所有其他患者中，甚至当反应良好时，应该是唯一推荐的治疗方法。2005年一项112例CSDH患者的前瞻性研究中（9），26名患者应用糖皮质激素治疗（地塞米松4毫克，Qid，持续21天），69例患者钻孔引流加术后皮质类固醇，13例患者治疗单独外科引流术，4名患者既未接受手术也未接受皮质类固醇治疗。在地塞米松组中，1名患者（4％）在1个月后需要钻孔引流，手术组中复发3名患者（4％）。在未经任何治疗的组中，一半患者最终需要手术引流。地塞米松，地塞米松加手术引流组和仅手术引流组的结果和死亡率相当。未报告显着的类固醇相关并发症，并且2名类固醇治疗的糖尿病患者仅需要在治疗期间进行额外的胰岛素治疗以实现最佳糖尿病控制。由此作者得出结论，皮质类固醇可能是CSDH患者有效的替代方案。2009年Delgado-López等人以回顾性研究比较皮质类固醇方案（MGS为0-2患者，地塞米松4 mg，Q8h，持续48-72小时，如果患者症状改善，剂量逐步递减）与钻孔血肿引流的手术方案（18）（MGS 3-4患者）。96％的患者使用类固醇治疗的患者效果良好，而93％的患者手术治疗效果良好。27％的糖皮质激素治疗患者出现了药物并发症，最常见的是轻度高血糖和医院感染，三分之二的患者接受了保守治疗，避免了手术。作者得出结论，皮质类固醇在67％的病例中有效，因此对于CSDH和MGS为0-2级患者是安全可行的保守治疗。然而，笔者认为这些利好的研究结果应该谨慎对待，因为所包含的研究数量少，并且缺乏RCT研究级别的循证医学证据，结果仍需要进一步的研究证实。例如，最近在加拿大开展的一项随机对照试验中（Clinicaltrials，NCT02362321），招募了10名接受地塞米松治疗的患者（地塞米松4 mg，Tid，连续3周，逐渐减量）和10名安慰剂治疗患者。该研究在招募了20名患者后终止，因为接受类固醇治疗的患者中有80％患出现严重不良事件，与安慰剂组中10％的患者出现不良事件形成鲜明对比，也与之前的研究结果产生矛盾。总之，尽管似乎糖皮质激素可能在CSDH的保守治疗中发挥作用，但却缺乏设计良好的RCT研究支持其结果。此外，激素治疗的理想剂量和持续时间尚不清楚，仍有待大型前瞻性研究的支持。
4、阿托伐他汀治疗慢性硬膜下血肿的循证学研究
回顾文献，他汀类药物除了具有降血脂作用外，还是一种具有诱导血管生成、抗氧化和炎症调节作用的多效药物。Chen等在研究中证实（19），应用阿托伐他汀和辛伐他汀均可有效改善脑损伤区的血管再生，促进新生血管生成，从而减轻损伤鼠的神经症状；另有文献从临床和动物实验两方面证明，他汀可促进脑实质内血肿吸收、促进血肿周围脑水肿的消散和改善神经功能体征（20）。近期研究表明（21），他汀类药物可明显提高冠心病患者术前、术后循环血中内皮祖细胞数量，但其上调EPCs的机制可能与他汀类药物下调特异性血管源性的miRNA表达有关。作者所在团队，依据前期CSDH基础研究工作基础，于2014年率先在国际上报道了应用阿托伐他汀可以明显促进CSDH吸收，使部分患者单纯通过药物保守治疗，即可达到血肿吸收的目的，避免了手术治疗。这项前瞻性研究，包括23名接受阿托伐他汀保守治疗的CSDH患者（口服剂量20 mg，每日一次，持续1-6个月）。在23例患者中，1例因保守治疗4周后神经功能恶化而接受手术治疗，其余22例患者在治疗的第1个月内血肿体积明显减少，并在36个月的随访期间均无复发，且未记录到不良反应（22）。并进一步通过动物实验初步探明（7），在阿托伐他汀治疗的大鼠硬膜下血肿动模模型中，血肿包膜CD31阳性新血管密度增高，IL-6水平降低，肿瘤坏死因子-α和VEGF水平下降，中性粒细胞数减少，提出阿托伐他汀促进硬膜下血肿吸收机制与调控血肿局部包膜血管生成、促进新生包膜血管成熟、抑制局部异常炎性反应、减少血管渗出等方面有关。其后，国内多家单位报道了他汀在治疗CSDH中的明显效果。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆基于他汀治疗CSDH的疗效突出，作者所在课题组2014年开展了“阿托伐他汀治疗慢性硬膜下血肿的多中心、随机、双盲对照临床研究-ATOCH试验”（Clinical trial number：NCT02024373），该RCT临床试验由内地及香港在内的21家神经外科中心医院参与，并于2018年发表在JAMA Neurolog（8），第一次通过RCT试验证实阿托伐他汀每日20毫克可以促进CSDH的吸收，并减少患者手术几率，促进患者神经功能康复。虽然该试验得出阿托伐他汀治疗有效，但同时亦发现，通过单一的阿托伐他汀治疗，疗程相对较长，且仍有13.75％的患者因药物治疗无效转而进行手术治疗。并且试验并没有指出阿托伐他汀治疗的最佳治疗剂量和疗程，这需要未来进一步的基础、临床试验来阐述。
5、展望
CSDH的自然发展史过程仍然没有得到完全的阐释。此外，我们无法预测哪些患者可能是保守药物治疗的潜在有效对象。我们不能证明氨甲环酸是否会增加抗血栓或抗凝药物治疗患者的血栓栓塞事件风险，亦缺乏ACE抑制剂治疗血肿的理论依据。而大剂量皮质类固醇激素的副作用与获益的博弈，以及阿托伐他汀治疗的作用时效性较弱等等问题，困扰着临床工作中具体治疗方案的选择。也许未来我们可以尝试几种药物联合应用，来达到协同治疗的目的，例如通过联合应用小剂量地塞米松来加强阿托伐他汀炎症和血管生成的调节作用，是否可以加速血肿吸收并且减轻药物副作用。以上问题需要未来更多的基础试验与高质量的临床试验来证明。
参考文献：
[1] Uno M，Toi H，and Hirai S.Chronic Subdural Hematoma in Elderly Patients：Is This Disease Benign? Neurol Med Chir（Tokyo）.2017；57（8）：402-9.
[2] Juratli TA，Klein J，and Schackert G.[Chronic subdural hematoma in the elderly].Chirurg.2017；88（2）：131-5.
[3] Soleman J，Nocera F，and Mariani L.The conservative and pharmacological management of chronic subdural haematoma.Swiss Med Wkly.2017；147：w14398.
[4] Katano H，Kamiya K，Mase M，Tanikawa M，and Yamada K.Tissue plasminogen activator in chronic subdural hematomas as a predictor of recurrence.J Neurosurg.2006；104（1）：79-84.
[5] Stanisic M，Aasen AO，Pripp AH，Lindegaard KF，Ramm-Pettersen J，Lyngstadaas SP，et al.Local and systemic pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokine patterns in patients with chronic subdural hematoma：a prospective study.Inflamm Res.2012；61（8）：845-52.
[6] Song Y，Wang Z，Liu L，Wang D，and Zhang J.The level of circulating endothelial progenitor cells may be associated with the occurrence and recurrence of chronic subdural hematoma.Clinics（Sao Paulo）.2013；68（8）：1084-8.
[7] Wang D，Li T，Wei H，Wang Y，Yang G，Tian Y，et al.Atorvastatin enhances angiogenesis to reduce subdural hematoma in a rat model.J Neurol Sci.2016；362：91-9.
[8] Jiang R，Zhao S，Wang R，Feng H，Zhang J，Li X，et al.Safety and Efficacy of Atorvastatin for Chronic Subdural Hematoma in Chinese Patients：A Randomized ClinicalTrial.JAMA Neurol.2018.
[9] Sun TF，Boet R，and Poon WS.Non-surgical primary treatment of chronic subdural haematoma：Preliminary results of using dexamethasone.Br J Neurosurg.2005；19（4）：327-33.
[10] Kageyama H，Toyooka T，Tsuzuki N，and Oka K.Nonsurgical treatment of chronic subdural hematoma with tranexamic acid.J Neurosurg.2013；119（2）：332-7.
[11] Weigel R，Hohenstein A，Schlickum L，Weiss C，and Schilling L.Angiotensin converting enzyme inhibition for arterial hypertension reduces the risk of recurrence in patients with chronic subdural hematoma possibly by an antiangiogenic mechanism.Neurosurgery.2007；61（4）：788-92；discussion 92-3.
[12]Yang S，Zhang X，and Jin Y.Spontaneous resolution of nontraumatic chronic subdural hematoma associated with anti-aggregation therapy.J Craniofac Surg.2014；25（4）：e363-5.
[3] Lee KS.Natural history of chronic subdural haematoma.Brain Inj.2004；18（4）：351-8.
[14] Horikoshi T，Naganuma H，Fukasawa I，Uchida M，and Nukui H.Computed tomography characteristics suggestive of spontaneous resolution of chronic subdural hematoma.Neurol Med Chir（Tokyo）.1998；38（9）：527-32；discussion 32-3.
[15] Cenic A，Bhandari M，and Reddy K.Management of chronic subdural hematoma：a national survey and literature review.Can J Neurol Sci.2005；32（4）：501-6.
[16]Santarius T，Lawton R，Kirkpatrick PJ，and Hutchinson PJ.The management of primary chronic subdural haematoma：a questionnaire survey of practice in the United Kingdom and the Republic of Ireland.Br J Neurosurg.2008；22（4）：529-34.
[17]Bender MB，and Christoff N.Nonsurgical treatment of subdural hematomas.Arch Neurol.1974；31（2）：73-9.
[18] Delgado-Lopez PD，Martin-Velasco V，Castilla-Diez JM，Rodriguez-Salazar A，Galacho-Harriero AM，and Fernandez-Arconada O.Dexamethasone treatment in chronic subdural haematoma.Neurocirugia（Astur）.2009；20（4）：346-59.
[19] Chen J，Zacharek A，Li A，Cui X，Roberts C，Lu M，et al.Atorvastatin promotes presenilin-1 expression and Notch1 activity and increases neural progenitor cell proliferation after stroke.Stroke.2008；39（1）：220-6.
[20] Gomis M，Ois A，Rodriguez-Campello A，Cuadrado-Godia E，Jimenez-Conde J，Subirana I，et al.Outcome of intracerebral haemorrhage patients pre-treated with statins.Eur J Neurol.2010；17（3）：443-8.
[21] Minami Y，Satoh M，Maesawa C，Takahashi Y，Tabuchi T，Itoh T，et al.Effect of atorvastatin on microRNA 221 / 222 expression in endothelial progenitor cells obtained from patients with coronary artery disease.Eur J Clin Invest.2009；39（5）：359-67.
[22] Wang D，Li T，Tian Y，Wang S，Jin C，Wei H，et al.Effects of atorvastatin on chronic subdural hematoma：a preliminary report from three medical centers.J Neurol Sci.2014；336（1-2）：237-42.
论文作者:王东
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2018年第24期
论文发表时间:2018/10/15
标签：血肿论文; 患者论文; 类固醇论文; 保守论文; 血管论文; 手术论文; 药物论文; 《中国误诊学杂志》2018年第24期论文;