马鑫，刘剑平
（川北医学院附属医院 风湿血液科 四川 南充 637000）
摘要:【目的】探讨继发性嗜血细胞综合征( HPS) 的临床特点。【方法】回顾性分析 11 例继发性HPS 患者的临床资料。【结果】11例均有发热，同时表现为肝脾肿大、血细胞减少、肝功能损害和凝血功能异常等。原发疾病多为感染、自身免疫性疾病、血液肿瘤。经治疗原发病及激素等对症治疗后，9例好转，1例死亡,1例放弃治疗。【结论】HPS 病情进展迅速，易引起多脏器功能衰竭和弥散性血管内凝血( DIC) ，要早诊断、早治疗。
关键词：嗜血细胞；临床表现；治疗
Clinical Analysis of 11 cases with secondary hemophagocytic syndrome
MA Xin, LIU Jian-ping, Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College,Nanchong,Sichuan,637000,China
Corresponding author: LIU Jian-ping, Email:ljpbr@sina.com
Abstract：【Objective】To explore the clinical characteristics of patients with secondary hemophagocytic syndrome(HPS) 【Methods】:Clinical data of 11 patients with secondary HPS were analyzed retrospectively.【Results】All patients presents with fever, hepatosplenomegaly, pancytopenia,impairment of liver function and coagulopathy,The primary disease is infection,autoimmune disease and blood tumor.After treatment of primary diseases and glucocorticoid and other symptomatic treatment, 9 cases improved, 1 case died, 1 case give up treatment, 【conclusion】:The disease course develops rapidly and usually presents with multi-organ failure and disseminated intravascular coagulation(DIC). It is necessary to diagnosis and treatment more Early.
[key words]: Hemophagocytic; Clinical manifestations; treatment
噬血细胞综合征(Hemophagocytic Syndrome,HPS)又称为噬血细胞淋巴组织增多症(HemophagocytieLymphohistiocytosis,HLH)，属于组织细胞增生性疾病。该病分原发性HPS和继发性HPS，成人多为继发性[1]。HPS易误诊及漏诊，病死率高，现将我院确诊的11例继发性HPS患者资料报道如下：
1．资料与方法：
1.1病例来源
2003年1月至2015年11月我院收治的11例继发性HPS患者，全部符合2004年国际组织细胞学会修订的新的诊断标准[2]，即符合以下8条中的5条者可诊断为HPS：（1）发热超过1周，高峰值达38.5℃以上；（2）脾大；（3）两系或三系血细胞减少[血红蛋白（Hb）<90g/L,Plt<100×109/L,中性粒细胞绝对值（ANC），<1.0×109/L]；(4)血清甘油三酯（TG）升高（≥3mmol/L）和或纤维蛋白原（FIB）下降（<1.5g/L）； (5)血清铁蛋白升高（≥500ug/L）； (6)血浆可溶性CD25[可溶性白细胞介素IL-2受体]升高（≥2400U/ml）；(7)NK细胞活性下降或缺乏；（8）骨髓、脾、脑脊液或淋巴结发现嗜血细胞现象，未见恶性肿瘤细胞。
1.2 一般情况
11例患者中男性5例，女性6例，中位发病年龄30.5（10～66）岁。
1.3 临床症状
所有患者均有发热，体温≥38.5℃，最高41℃，热型不一，时间均超过1周；淋巴结肿大9例；肝脾肿大者6例，肝脏肿大在肋下1～4cm，脾脏肿大在肋下2～10.5 cm；不典型皮疹：3例；不同程度黄疸3例；有腹水4例。
1.4 辅助检查
1.4.1 血常规：三系减少10例，两系减少1例。
1.4.2 肝功能：11例患者均有不同程度肝功能损害，丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高11例，碱性磷酸酶（ALP）升高9例，清蛋白(ALB)降低11例，总胆红素(TBIL)及直接胆红素(DBIL)升高5 例，间接胆红素(IBIL)升高1例，乳酸脱氢酶（LDH）升高11例，最高1923 U/L，甘油三酯（TG）升高4例，最高3.81mmol/L。
1.4.3 凝血功能检查
10例患者出现凝血功能异常，其中纤维蛋白原（FIB）下降9例，最低0.83g/L。1.4.4 血清铁蛋白：8例患者进行此项检查，均不同程度升高，最高2000ng/L。
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1.4.5 NK细胞活性：4例患者进行此项检查，均出现 NK 细胞活性下降。
1.4.6骨髓项检查：几乎所有患者接受两次以上该项检查，9例患者均有不同程度组织细胞增多，7例发现嗜血细胞现象（吞噬细胞吞噬血小板最易见）。
1.4.7肾功能损伤发生率最低，分别为血肌酐（Cr）升高1例、尿素氮（BUN）升高 1 例。
1.5病因
11例患者除3例病因不明外，均可找到原发疾病。其中感染相关性HPS， EB病毒感染2例；链球菌感染1例；自身免疫性疾病相关性HPS3例，原发疾病分别为成人斯蒂尔病、幼年特发性关节炎、系统性红斑狼疮；肿瘤相关性HPS 2例，原发疾病均为淋巴增殖性肿瘤。
1.6治疗
1例链球菌感染患者早期使用敏感抗生素；2例EB病毒感染者加用抗病毒药物，3例继发于自身免疫性疾病者，积极使用激素联合丙种球蛋白冲击、早期加用免疫抑制剂，主要选择环孢素A，1例患者进行血浆置换、并使用IL-6单抗；2例肿瘤相关性HPS，给予化疗、抗感染、加用肾上腺糖皮质激素及VP-16。同时对症支持治疗，血小板＜30×109/L，有明显出血倾向，输注浓缩血小板；血红蛋白＜60g/L，输注红细胞悬液；凝血功能障碍，输注新鲜血浆、纤维蛋白原、冷沉淀；保肝、G-CSF升白细胞等。
2.结果
经上述治疗后，9例患者好转出院，1例患者因诊断过晚，延误治疗，抢救无效死亡，死亡原因：重症感染、DIC；1例肿瘤相关性HPS因颅内出血、深昏迷，家属放弃治疗，自动出院。
3.讨论
嗜血细胞综合征（HPS）于1997年由美国Risdall等[3]首次报道，是由各种病因引起的组织细胞增多，并活跃吞噬各种血细胞。继发性HPS的潜在疾患为病毒或细菌感染、肿瘤、自身免疫性疾病、免疫缺陷状态、器官移植术后等，此病发病机制至今未明确，但有充分证据表明，免疫系统中不同基因异常导致的免疫缺陷是HPS的潜在因素[4]。
HPS的临床特征为发热、肝脾肿大、黄疸、出血、皮疹、呼吸系统症状及神经系统紊乱，实验室检查至少两系血细胞减少、凝血功能异常、甘油三酯升高、铁蛋白增高、转氨酶升高、胆红素升高、白蛋白降低，同时骨髓穿刺发现嗜血细胞现象[5]。本组病例临床资料与文献报道相符，1例患者出现呼吸系统症状，与肺部感染临床表现相似，胸部CT示双肺多发支气管扩张伴炎性病变，给予多种抗生素治疗无效，改用激素联合丙种球蛋白冲击治疗、血浆置换，并使用生物制剂，患者呼吸道症状好转，2周后复查胸部CT支扩范围缩小，炎性病灶吸收。HPS呼吸系统受累无论临床及影像学表现均不特异，该例患者短期内出现广泛支扩，感染无法解释，值得临床医生注意。
继发性HPS的治疗方案取决于疾病类型。（1）感染相关性HPS，早期正确使用抗生素非常必要。EB病毒感染者，VP-16及CsA的效果最好，因为VP-16可抑制病毒的核抗原合成，CsA可抑制T细胞免疫，阻止细胞因子风暴；（2）肿瘤相关性HPS，肿瘤未缓解抗肿瘤，而肿瘤已缓解则应抗感染，加用糖皮质激素及依托泊苷（VP-16）；（3）自身免疫性疾病继发HPS治疗，鉴别疾病活动导致还是感染或其他因素诱发至关重要。如果患者处于疾病活动期，可加大激素剂量或甲强龙冲击治疗，强的松口服维持治疗，如果患者为其他诱因（如药物、感染等），除免疫抑制治疗，尚需停药、抗感染等。本组1例患者使用IL-6单抗，取得了满意疗效。尽管缺乏循证医学的研究和支持，可在上述传统药物耐受时尝试使用，不失为HPS治疗提供新路径。
HPS主要死亡原因为出血、感染、多脏器功能衰竭及弥散性血管性凝血[6]等，本组病例有1例因感染、DIC死亡，另1例因颅内出血、深昏迷放弃治疗，因此，只有早诊断、早治疗才能改善患者预后。
参考文献
[1]Janka GE. Familial hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Eur J Pediatr. 1983. 140: 221.
[2]Henter JI, Horne A, Arico M, et al. HLH-2004:Diagnostic and therapeutic guidelines for hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Pediatr Blood Cancer. 2007. 48(2): 124-131.
[3]Risdall RJ, McKenna RW, Nesbit ME, et al. Virus-associated hemophagocytic syndrome: a benign histiocytic proliferation distinct from malignant histiocytosis[J]. Cancer. 1979. 44(3): 993-1002.
[4]Grunebaum E, Roifma CM. Gene abnormalties in patients with hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. Isr Med Assoc J. 2002. 4(5): 366-369.
[5]Imashuku S, Teramura T, Tauchi H, et al. longitudinal follow-up of patients with Epstein-Bar virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis[J]. hemotologica. 2004. 89: 183-188.
[6]王晓琳, 王昭, 王旑旎, 等. 嗜血细胞综合征患者血清血小板生成素水平的研究[J]. 白血病.淋巴瘤. 2011. 20: 347-349.
论文作者:马鑫 刘剑平
论文发表刊物:《名医》（学术版）2016年第2期
论文发表时间:2016/5/17
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