1.辽宁科技学院生物医药与化学工程学院 辽宁 本溪 117000
摘要：目的：利用中心复合设计优化美洛昔康骨架型缓释微丸的处方工艺。方法：采用挤出-滚圆设备制备美洛昔康骨架型缓释微丸，以累积释放度为考察指标，对影响释放度的缓释材料用量和释放促进剂两个主要指标进行中心复合设计优化。结果：缓释材料用量为27.5%、释放促进剂为10%条件下制备的美洛昔康骨架型缓释微丸达到预期释放速度要求。结论：利用中心复合设计优化的美洛昔康骨架型缓释微丸达到预期设计要求，方法切实可行。
关键词: 美洛昔康；骨架型缓释微丸；中心复合设计
美洛昔康为常用的止痛药物，属于非选择性COX抑制药，主要用于类风湿性关节炎、疼痛性骨关节炎的治疗，临床应用非常广泛[1-3]。根据镇痛药物的临床应用规律，美洛昔康的缓释制剂比普通制剂具有明显优势：维持有效血药浓度以上的时间明显延长，有利于提高镇痛效果；最大血药浓度明显降低，有利于降低副作用。
在常用的口服缓控释制剂中，多单元的微丸制剂与缓释片相比具有诸多优点；与膜控型缓释微丸相比，骨架型缓释微丸省去了包衣工艺，具有工艺简单、易于控制、产品批次内及批次间差异小等优点，非常有利于实现工业化生产。
因此作者对美洛昔康骨架型缓释微丸的处方工艺进行了研究，通过对影响美洛昔康骨架型缓释微丸释放速度的因素进行考察，并利用优良的试验设计方法对处方工艺进行优化，得到了最优处方工艺。
1.仪器与试药
CGC-350 多功能微丸包衣造粒机（重庆英格制药机械有限公司），美洛昔康原料药（武汉恒沃科技有限公司，批号：180501）； RCZ-6智能溶出试验仪（上海黄海药检仪器有限公司）；其他试剂均为分析纯。
2.方法与结果
2.1美洛昔康骨架型缓释微丸的制备工艺：
取处方量的原辅料，加适量水混合均匀后以挤出速度为40r/min挤出丸条，将丸条以速度1000r/min的滚圆速度滚圆十分钟，于40℃烘干一小时，即得美洛昔康骨架型缓释微丸。
2.3 中心复合设计试验：
通过预试验，确定了影响美洛昔康骨架型缓释微丸释放速度的两个关键因素为缓释材料十八醇与乙基纤维素（1:1）的用量和释放促进剂L-HPC用量，以这两个因素作为中心复合设计的影响因素；并确定了缓释材料十八醇与乙基纤维素（1:1）的用量范围为15%-40%，释放促进剂L-HPC用量范围为5%-15%。
响应值Y计算公式为：Y= | Q2-30 | + |Q4-55 | + |Q8-85 | 其中 Q2( % ) 、Q4( % ) 、Q8( % ) 分别为 2、4、8h 的累积释放百分率。响应值Y小者为优，理想值为0。
根据上述两个因素的用量范围，采用两因素五水平的中心复合设计方案，响应值按试验测得值填写，具体方案和数据见表1：
利用Design-expert10.0软件对上表中试验数据进行处理，Y=329.92-12.71X1-28.41X2-0.11X1X2+0.23 X12+1.65X22，R2=0.9740，说明此二项式方程拟合良好。
结果说明因素二（释放促进剂L-HPC用量）的系数为-28.41，因素一（缓释材料用量）的系数为-12.71，因素二（释放促进剂L-HPC用量）的绝对值大于因素一（释放促进剂L-HPC用量），因此因素二（释放促进剂L-HPC用量）对结果的影响大于因素一（缓释材料用量），X1和X2的P值为0.0018，均小于0.01，说明这两个因素对结果均有显著性影响。
根据优化结果，选取Y值最小（即结果最佳）范围内的试验值进行验证，X1值取27.5，X2值取10，分别进行三批样品验证试验，并利用拟合方程进行计算，比较实测值与预测值之间的差别，结果见表2。
处方验证结果证明：三批样品的释放速度与预测值很接近，说明此中心复合设计优化达到了预期目的，拟合方程预测性很好，完全可以用于指导美洛昔康骨架型缓释微丸的处方优化。
讨论：
试验设计方法在科学研究中已经有了很多的应用，但广泛采用的正交设计及星点设计的理论基础均为线性模型，预测能力存在着很大的局限性。而中心复合设计主要采用各影响因素对结果的效应面绘制，预测性强、具有很强的实用性[4-5]，特别适合于多种复杂非线性因素及因素间存在相互作用的试验。本试验采用中心复合设计方法对美洛昔康骨架型缓释微丸进行了处方工艺优化，对明显影响药物释放速度的缓释材料用量和释放促进剂用量两个因素进行中心复合设计试验优化，得到了拟合方程，根据试验优化的结果进行了验证，结果证明中心复合设计的优化结果符合预期，对于复杂因素影响下的处方优化具有很强的指导作用。
参考文献：
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［2］刘元德，李昊. 小剂量秋水仙碱联合美洛昔康治疗痛风性关节炎疗效观察［J］．海南医学，2018 ，29（17）: 2486-2489
［3］罗小瑾，杨念钦，彭圣林. 美洛昔康联合盐酸坦洛新缓释胶囊及前列安通片治疗Ⅲ型前列腺炎的临床效果［J］．当代医学，2018，24（10）：112-113
［4］吴伟，崔光华，陆斌．实验设计中多指标的优化: 星点设计和总评“归一值”的应用［J］．中国药学杂志，2000，35( 8)：530-533
［5］ 刘艳杰，项荣武．星点设计效应面法在药学试验设计中的应用［J］． 中国现代应用药学杂志，2007，24( 6)：554-754
论文作者:徐雪萍1，白春平1，胡梦兰1，黄琳1，李国华1
论文发表刊物:《中国医学人文》2019年第03期
论文发表时间:2019/5/15
标签：促进剂论文; 用量论文; 骨架论文; 因素论文; 处方论文; 中心论文; 工艺论文; 《中国医学人文》2019年第03期论文;