杨煜 张敏 张超群 陈建辉 王志荣
（徐州医学院附属医院心内科 江苏 徐州 221002）
【摘要】 目的：评价基于CYP2C19 基因型分组方式，对冠状动脉支架置入术后抗血小板药物的患者短期临床预后及安全性的评价。方法：连续入选2014年6月 至2014年11月我院住院、接受冠状动脉造影检查并至少置入一枚支架的患者，术后行CYP2C19基因检测，根据CPY2C19 基因检测结果分为不同的代谢型组（快代谢型、中间代谢型、慢代谢型）。分别接受阿司匹林100mg／d+氯吡格雷75mg／d、阿司匹林100mg/d+氯比格雷150mg/d或者阿司匹林100m/+替格瑞洛双联抗血小板治疗。主要观察主要心脏事件（心脏性死亡、急性心肌梗死、支架内血栓、以及预期外的支架植入血管再次血运重建）和不良事件（包括轻微出血、过敏、呼吸困难）。比较根据基因型分组后患者，上述事件的发生率是否存在组间差异。结果：204例接受了冠脉支架植入患者中，主要心脏事件在慢代谢组患者中依次高于中间代谢型（HR=1.026 P=0.01）和快代谢型患者（HR=1.036 P=0.02），不良事件的发生率无组间显著差异（P 均＞0.05）。结论：CYP2C19基因型检测结果指导下的ADP受体拮抗剂的选择对术后心脏缺血性事件的预测有意义，在CYP2C19位点基因突变的患者中波立维150mg以及新型抗血小板药物替格瑞洛短期内安全有效。
【关键词】 CYP2C19基因；冠脉介入治疗；抗血小板药物
【中图分类号】R97 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）21-0105-02
Short term clinical efficacy and safety of antiplatelet therapy according to CYP2C19 genotype after percutaneous coronary intervention
Yang Yu,Zhang Min,Zhang Chaoqun,et al. Department of Cardiology ,Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College,221002,China
【Abstract】Objective The objective of this study is to compare the short term clinical efficacy and safety of antiplatelet therapy according to CYP2C19 phenotype in patients after percutaneous coronary intervention (PCI).Methods 204 patients with coronary heart disease who received PCI were enrolled in our study from Jul 2014 to Nov 2014．Based on the number of the CYP2C19 mutation allele,patients were divided into extensive metabolizers group (CYP2C19 * 1 /* 1) ,intermediate metabolizers group ( CYP2C19 * 1 /* 2、CYP2C19 * 1 /* 3) and poor metabolizers group ( CYP2C19 * 2 /* 2、CYP2C19 * 2 /* 3、CYP2C19*3/*3) .All rolled patients were treated with dual antiplatelet therapy with aspirin and clopidogrel/ Ticagrelor.The primary end point of the study were the incidence of major cardiovascular events (including death, stent thrombosis, stent restenosis, nonfatal myocardial infarction, target vessel revascularization),The adverse clinical events were minor bleeding, allergies, breathing difficulties. Comparison the clinical outcomes 30 d after the procedure.Results The primary end point in poor metabolizers is higher than intermediate metabolizers（HR=1.026 P=0.01）and extensive metabolizers(HR=1.036 P=0.02), The adverse clinical events were no statistical differences.Conclusions It is useful to predict cardiac ischemic events according to CYP2C19 genotype after percutaneous coronary intervention,Using 150mg clopidogrel or ticagrelor for antiplatelet in patients with coronary artery stenting in clopidogrel resistance cases is safe and effective.
【Key words】CYP2C19;Percutaneous coronary intervention; Antiplatelet
目前阿司匹林联合氯比格雷已成为冠脉介入术后的常规以及规范治疗方式，但仍有部分患者发诸如支架内血栓、急性心肌梗死、猝死等再发心血管缺血事件[1]。CYP2C19酶是氯吡格雷在体内转化为有活性物质发挥抗血小板作用的关键酶。多个研究发现[2-3]CYP2C19基因多态性特别是CYP2C19基因功能缺失，导致氯吡格雷药物抵抗，与血小板抑制率低和PCI术后心血管事件发生率升高有相关性。本研究以CYP2C19基因型分组对冠状动脉支架置入术后抗血小板治疗的患者临床疗效及安全性进行评价。
1.材料与方法
1.1 研究对象
连续入选2014年6至2014年11月在我院住院、接受冠状动脉造影检查并至少置入一枚支架的患者。
1.2 研究方法
1.2.1基因分型监测
所有患者术后行CYP2C19基因检测，
1.2.2根据CPY2C19基因检测结果分为不同的代谢型组（快代谢型、中间代谢型、慢代谢型）。分别接受阿司匹林100mg／d+氯吡格雷75mg／d、阿司匹林100mg/d+氯比格雷150mg/d或者阿司匹林100m/+替格瑞洛双联抗血小板治疗。
1.2.3所有患者随访1月，观察主要心脏事件（心脏性死亡、急性心肌梗死、支架内血栓、以及预期外的支架植入血管再次血运重建）和不良事件（包括轻微出血、过敏、呼吸困难）的发生率。比较根据基因型对患者进行分组后，上述事件的发生率是否存在组间差异。
1.2.4统计学分析
采用SPSS 17.0软件，计量资料以x-±s进行单因素方差分析，计数资料以百分数表示，进行多组间χ2检验以及风险比；P＜0.05 为差异有统计学意义。
2.结果
2.1 基因多态性检测结果以及抗血小板药物服用情况如下表：
*
2.2 根据基因型分组随访结果：
快代谢组均无主要心脏事件。不良事件：有1例（1.38%）皮下轻微瘀血；
中间代谢组主要心脏事件：有1例（0.97%）发生支架内血栓。不良事件：有1例（0.97%）出现呼吸困难；
慢代谢组主要心脏事件：有1例（3.44%）发生支架内血栓。不良事件：有1例（3.44%）出现呼吸困难。
2.3 根据服用抗血小板药物分组随访结果：
氯比格雷75mg 组主要心脏事件：有2例（1.80%）发生支架内血栓；无不良事件；
氯比格雷150mg组无主要主要心脏事件以及不良事件；
替格瑞洛组无主要心脏事件。不良事件：有2例（3.92%），分别为1例皮下轻微淤血、1例呼吸困难。
主要心脏事件在慢代谢组患者中依次高于中间代谢型（HR=1.026 P=0.01）和快代谢型患者（HR=1.036 P=0.02），不良事件的发生率无组间显著差异（P均>0.05）。
3.讨论
CYP2C19是氯吡格雷在肝内代谢成为活性产物的关键酶，研究发现CYP2C19酶存在多种突变等位基因，中国人群的CYP2C19 变异主要是CYP2C19* 2和CYP2C19* 3两型，Mega[4]等对1477例急性冠脉综合征患者的研究显示，携带CYP2C19突变等位基因者发生心血管事件的风险结果较非携带者增加了53％，而支架内血栓的风险增加至3倍。Sibbing[5]等研究发现携带CYP2C1 9*2突变等位基因的患者，在PCI术后30 d内发生支架内血栓的风险是非携带者的3.81倍。但Zabalza[3]等在对共涉及16360例患者的13项研究的Meta分析中显示，CYP2C19*2突变导致支架内血栓发生的风险增加，但并不升高心血管终点事件的风险。
因CYP2C19慢代谢者相比于纯合子发生主要心血管事件(包括死亡、心梗、卒中)的风险比(HR)为1.57。1，2个等位基因携带者，其心血管事件发生的风险比(HR)逐渐增加，分别为1.55和1.76，支架内血栓形成的HR分别为2.67和3.97，可见明显的基因一剂量效应引[6]。
2012年美国不稳定型心绞痛/非ST段抬高心肌梗死指南建议，应该对那些基因检测可能改变治疗策略的人群行CYP2C19 LoF位点的基因检测（证据等级C类,Class Ⅱ b）。对于携带CYP2C19快代谢型基因的患者，可以按正常剂量使用氯吡格雷。对于携带CYP2C19中间代谢型基因的患者一般情况下仍按常规剂量治疗，但需加强临床关注，并在出院时对患者提出警示，携带CYP2C19慢代谢型基因的患者，可考虑以下预防措施：增加氯吡格雷剂量（维持剂量从75mg增加到150mg/天）；改用其它ADP受体拮抗剂如替格瑞洛。
本例观察共入选204例接受了冠状动脉支架置入的患者。根据基因型分组，快代谢型72例(35.29%），中间代谢型103例（50.49%），慢代谢型29例（14.21%）。短期观察发现，主要心脏事件在慢代谢组患者中依次高于中间代谢型（HR=1.026 P=0.01）和快代谢型患者（HR=1.036 P=0.02），不良事件的发生率无组间显著差异（P均>0.05）。
氯吡格雷的个体反应性差异可导致接受冠状动脉支架置入患者不同的临床预后，本观察中心脏事件发生于中间、慢代谢组的波立维75mg 组。替格瑞洛是直接的可逆的P2Y12 拮抗剂，Gurbel等[7]研究发现，替格瑞洛对氯吡格雷无应答者仍有效，对氯吡格雷应答者可增效。在疗效与CYP基因多态性的试验中，基本不会受到CYP基因多态性的影响在CYP2C19慢代谢者亚组中，主要终点事件发生率相比于氯吡格雷均显著降低。因此CYP2C19中间代谢、慢代谢者服用新型抗血小板药物是可以降低风险的，因此CYP2C19基因型检测结果指导下的ADP受体拮抗剂的选择对术后心脏缺血性事件的预测有意义。
【参考文献】
[1]Bonello L,Armero S,Ait Mokhtar O,et al.Clopidogrel loading dose adjustment according to platelet reactivity monitoring in patients carrying the 2C19*2 loss of function polymorphism[J].J Am Coll Cardiol, 2010,56(20):1630-1636.
[2]唐晓芳，何晨，袁晋青等.细胞色素P4502C19基因多态性对介入术后服用氯比格雷冠心病患者临床预后的影响。中华心血管病杂志，2011,39:617-620.
[3]Zabalza M,Subirana I,Sala J,et al.Meta-analyses of the association between cytochrome CYP2C19 loss-and gain-of-function polymorphisms and cardiovascular outcomes in patients with coronary artery disease treated with clopidogrel[J].Heart,2012,98(2):100-108.
[4]Mega JL,Close SL,Wiviott SD.Cytochrome P-450 polymorphisms and response to clopidogrel[J].J Vasc Surg,2009,49(4): 1083-1088
[5]Sibbing D,Stegherr J,Latz W,et al.Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention[J].J Am Coll Cardiol, 2009,53(10):A63-68
[6]Mega JL,Simon T,Collet JP,et al.Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI: a meta-analysis[J].JAMA, 2010, 304(16):1821-1830.
[7]Gurbel PA,Bliden KP,Butler K,et al.Response to ticagrelor in clopidogrel nonresponders and responders and effect of switching therapies:the RESPOND study[J].Circulation, 2010, 121(10): 1188-1199.
论文作者:杨煜,张敏,张超群,陈建辉,王志荣
论文发表刊物:《医药前沿》2016年7月第21期
论文发表时间:2016/8/1
标签：事件论文; 患者论文; 支架论文; 基因论文; 格雷论文; 心脏论文; 术后论文; 《医药前沿》2016年7月第21期论文;