摘要
充血性心力衰竭是在不同致病因素的影响下引起心脏前后负荷加重，心肌重塑，心脏泵血功能下降，致使其它器官组织代谢障碍的病理生理性过程。其是大多数心血管疾病的最严重后果。发病机制主要与交感神经系统被激活，肾素血管紧张素系统被激活等神经体液系统有关。β受体阻断剂改善患者心室重构和心功能主要是通过降低心衰患者交感神经过度兴奋和心率过快，改善心肌缺血，维持心脏的正常功能。抑制肾上腺素能激活改变心肌细胞内的钙流动，维持机体的兴奋耦联机制，减轻心肌细胞损伤，阻止心室重构。阻断β受体，抑制心肌异位节律，延缓电信号传导，防治心律失常的发生。β受体阻断剂通过阻断儿茶酚胺类物质对心脏上β受体的亲和，减轻儿茶酚胺类物质对心脏的毒害。同时可以通过增加心脏的排出量，改善心功能。β受体阻断剂在使用时注意剂量的增减，减轻不良反应带来的伤害。
关键词：充血性心力衰竭、β受体阻断剂、 交感神经系统、 肾素血管紧张素醛固酮系统
引 言
根据我国2005年对心血管疾病患者的统计发现成人心衰的发病率为0.90% [1]；美国心脏病学会（AHA）2006年统计报告显示，全美约有530万心血管疾病患者是心力衰竭，而且心衰竭每年增长55万。引起慢性心力衰竭的基础心脏病构成比例，我国主要以高血压，冠状动脉粥样硬化的比例较高，打破了过去我国以风湿性心脏病为主的情况。在上海，1985年慢性心力衰竭的病因，风湿性心脏病的比例为47.3%，占据首位，到2005年其比例则下降为8.5%，退居第三位，而冠状动脉粥样硬化和高血压已跃居第一和第二位。
β受体阻断剂是一种治疗心衰的重要的药物，自1975 年waogestein[2]等首次报道β受体阻滞剂治疗扩张型心肌病合并CHF 取得疗效以来随着越来越多的关于β受体阻断剂的临床试验研究证实了β受体阻滞剂在充血性心力衰竭(CHF)中的应用价值.β受体阻断剂治疗心衰主要通过对交感神经激活的抑制，来改善患者心室重构和心功能。在临床上常用于治疗心力衰竭，心肌梗死，心律失常高血压等心血管疾病。但在临床上仍有不良反应，给治疗带来一定的困难，而且β受体阻断剂治疗心衰的作用机制仍未完全解释清楚，以下仅对充血性心力衰竭发病机制及β受体阻断剂治疗心衰的一些作用机制进行阐述。
1、充血性心力衰竭（CHF）发病的病理生理学基础
心脏的泵血过程主要与收缩期的射血和舒张期的充盈两个方面有关，心脏的泵血功能可用心脏的输出量和心脏做功量评定，心室的前负荷，后负荷，心率，心肌收缩能力均可以影响心输出量[3]。在病理状态下时，各种致病因素均可导致心脏的舒缩能力发生改变，心排出量绝对或相对的降低，以致心脏供血不能满足机体在各种状态下的需求，从而导致心力衰竭。心力衰竭时早期会因外周脏器血液灌流量不足，外周血管收缩，使心脏后负荷增加。而后肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活使心脏前负荷加重。心脏前后负荷的加重，机体钠水的潴留，使心室扩大，心肌增厚，心脏重构，心脏收缩功能进一步将降低，心排出量减少，血液在静脉淤滞，机体出现水肿，形成慢性充血性心力衰竭。
心力衰竭时可发生在左心衰竭，右心衰竭和全心衰竭。左心发生衰竭时易使左心室射血功能障碍，左心房内压升高，肺静脉血液回流受阻，出现肺循环淤血和肺水肿。右心衰竭时常见于肺部因受致病因素的影响而使肺微循环受阻，有心室射血障碍，血液瘀滞静脉血管，出现体循环障碍，静脉压上升，全身性水肿等疾患。当左右心室同时或先后发生衰竭时，即发生全心衰竭。心衰时，心脏心率加快，在一定范围内的心率加快有助于提高心脏的排出量，这对保证重要器官血液灌流有一定的意义。心肌收缩力在神经体液的调节下也会出现增强。同时心脏紧张源性扩张使心脏的心腔扩大，同时也伴有心肌收缩力的增加，使心脏内过多的血液及时的泵出，但心脏的这种代偿机制能力是有限的，当前负荷过大时，心肌收缩力反而下降。当心室长时间的处于高容量高压力的状态下，心室的结构，心脏的功能代谢等发生慢性代偿性的适应，出现了心肌重塑如图1。此时心肌缺血缺氧，心肌细胞能量代谢障碍，出现心肌肥大，心腔容积减小，舒缩功能障碍[4]。
心衰初期，血液中的肾上腺素，血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）,醛固酮，精氨酸加压素（AVP），内皮素（ET），肿瘤坏死因子（TNF-α），心房钠尿肽（ANP），肾上腺髓质素（ADM）等活性物质生成增加。这些神经体液因子对维持心脏和一些器官正常血液灌流有重要作用，对心衰早期有一定的代偿意义。但随着时间的推移，这种调节机制被破坏，这些活性物质会加重对心肌的损害，起到负性作用[5]。
图1 心力衰竭——神经体液的代偿和失代偿
1.1交感神经系统
充血性心力衰竭发生时，心输出量减少，心肌收缩力减弱，机体通过颈动脉窦-主动脉弓神经反射，促使心交感神经节后纤维释放去甲肾上腺素（NE）,作用于心肌细胞膜β1受体，引起心脏心率增加，产生正性变时变力变传导作用。但长期过度的激活交感神经系统，心肌后负荷，耗氧量增加，内脏器官也会受到损害。
1.2肾素-血管紧张素-醛固酮系统
充血性心力衰竭患者，因肾血流灌注减少，肾素分泌增多，使AngⅡ生成增多，AngⅡ有ATl和AT2两种受体，AT1在心脏中表达较多，AT2则在心脏中表达较少。实验表明[11]，缺AT1基因小鼠左室重塑减轻，纤维化明显减轻，提示AT1A信号系统可促进心梗后心衰的发生。
近年研究表明[7]，AngⅡ通过AT1受体激活原癌基因表达，使心肌细胞内的mRNA和蛋白质合成增加，心肌细胞体积增大，心肌间质细胞尤其是成纤维细胞的胶原蛋白合成增加，有丝分裂加快，细胞增殖，心肌僵硬度增加，使顺应性变小。AngⅡ可直接促进全身微动脉收缩，血压升高，静脉收缩，心脏回心血量增加，心肌和非心肌细胞增殖，心室重塑，因此肾素血管紧张素系统可使心脏心肌收缩力增加，调节冠状动脉阻力，阻碍心肌细胞增长，故长期的肾素血管紧张素系统的激活，会加重心衰 。
1.3心房钠脲肽(ANP)和脑钠肽(BNP)
近年来，临床研究认为CHF的发生主要与心脏前后负荷，心肌重塑，神经体液系统激活等因素有关，而心钠肽和脑钠肽与引起特异性因子系统激活有关，与充血性心力衰竭的发生有着密切联系[7]。心钠肽(ANP)和脑钠肽(BNP)均属于钠尿肽，可维持机体水盐平衡，血压稳定，具有拮抗RAAS,交感神经系统的作用。两者可舒张血管平滑肌，外周阻力降低，同时拮抗AngⅡ的作用而扩血管，可通过抑制肾近球细胞释放肾素和抑制肾上腺球状带细胞释放醛固酮，增加肾小球滤过率和抑制肾髓质集合管钠重吸收使肾排水排钠增多，还可通过抑制血管内皮细胞，平滑肌细胞，心肌成纤维细胞增殖而影响血管重塑。
研究表明，ANP mRNA的表达可在代偿期、失代偿期均有分泌增加，而BNP mRNA仅在心衰失代偿期表达增加，故BNP作为心衰由代偿期向失代偿期过度的指标[8]交感神经系统的激活是心衰发生时的最早表现，而交感神经系统的激活会使β1受体下调，出现β受体脱敏现象[9]，肾上腺素，去甲肾上腺素等对心脏的损害作用降低。
2.CHF发病原因
在CHF发病原因中，感染如肺部感染、上呼吸道感染、IE时；妊娠、输液、盐过多过快导致水、电解质紊乱；治疗不当如洋地黄用量不足；严重贫血、甲亢等高动力循环，心肌炎或心肌病，肺栓塞、原有心脏病加重、过度劳累、环境、气候急剧变化等因素均可导致心衰的发生。
3、β受体阻断剂对CHF的作用机制
β受体阻断剂对CHF的作用机制包括以下几方面。
β受体阻断剂与心肌细胞膜上的β受体结合，阻止肾上腺素，去甲肾上腺素等儿茶酚胺类物质对β受体的占据，调节因交感神经系统激活而使β受体下调的现象。避免了儿茶酚胺类物质对心脏的持续刺激导致的心脏兴奋状态。β受体的密度相对增多，信号传导功能正常，心肌收缩正常，进而恢复心脏对神经系统调节的正常反应功能[10-11]。
心脏β受体被阻断，心肌耗氧量降低，心率减慢，延长心脏舒张期冠脉注，时间，增加心输出量，改善心脏功能[12]。
抑制肾素血管紧张素系统的过度兴奋，恢复肾素血管紧张素和醛固酮的正常分泌，血管平滑肌舒张，血管扩张，心脏前后负荷降低，利于心脏功能的改善[13]。
阻断β受体，抑制心肌异位节律，延缓电信号传导，可降低充血性心力衰竭并发的室性和室上性心律失常的发生率，进而减少充血性心力衰竭时心脏猝死的发生[14]。
心脏内较高浓度的儿茶酚胺类物质不断地刺激心脏，是心脏不断的处于β受体被激活的兴奋状态，β受体阻断剂能够拮抗此作用，降低心脏过度兴奋的程度，进而有利于避免心肌细胞的凋亡和心肌重塑的发生[15]。同时，对卡维地洛的研究结果显示，卡维地洛具有极强的亲脂性和抗氧化作用，能直接抑制巨噬细胞、内皮细胞产生氧自由基；防止氧自由基对心肌细胞的损害，保护机体内的氧化系统，延缓心脏的衰老，长期使用可降低心衰的死亡率[16-17]。
4、β受体阻断剂对CHF的临床应用以及临床试验研究
β受体阻断剂主要应用于扩张型心肌病伴有心力衰竭，冠心病心绞痛伴有心力衰竭的患者以及风湿性心脏病心力衰竭伴交感神经亢进者。时至今日，世界已有许多国家进行大范围β受体阻断剂临床试验研究，研究表明，长期服用可明显改善临床症状，改变心脏功能，降低死亡率，降低住院率[18]。而且β受体阻断剂可明显减少慢性心力衰竭的猝死发生率[19]。
目前为止，世界范围内有超过30多个大面积临床试验队β受体阻断剂进行性深度研究探索，15000多名患有充血性心力衰竭的病人在服用β受体阻断剂后心脏功能得以明显改善，慢性心力衰竭并患有MI下降的病人在长期服用β受体阻断剂后，病人的死亡率大大下降，死亡危险性减少22%，再梗死减少27%，β受体阻断剂对充血性心力衰竭患者在预防心律失常，心肌重塑，心室肥大等症状出现的过程中显现出良好的治疗效果，对β受体阻断剂无不良反应的慢性心力衰竭的患者建议可以长期服用，改善心脏功能，提高生活质量[20]。另一实验表明，在预防灌装动脉粥样硬化的研究中，发现服用β受体阻断剂的患者，发生其它心血管疾病的概率大大降低[21]。
1998年，美国专家对2289名患有慢性心力衰竭的患者服用卡维地洛进行试验，实验结果表明卡维地洛可减少患者76%的室性心律失常的发生，与此同时室上性心律失常的发生率也降低了52%，心房扑动和心房颤动的发生率也减少了59%，给药组的死亡率较安慰组降低39%[22]。毛雷等人在研究卡维地洛对慢性充血性心力衰竭治疗作用研究中，将86例患有中重度慢性充血性心力衰竭的患者随机分成两组，给药组46例，对照组40例，且对照组给予低钠饮食，服用强心苷和扩血管药物进行一般治疗，给药组在一般治疗的基础上在给予服用10mg的卡维地洛，4周后观察患者治疗前后新功能的改变。实验结果表明，给药组心功能的改善率为91.3%，而对照组的改善率则为70.0%，这说明卡维地洛在治疗中重度慢性充血性心力衰竭方面有着重要的作用[23]。据周月明等人研究，在患有扩张型心肌病伴有心力衰竭的46例患者服用美多心安治疗时，给药组心功能的改善率为80.8%，而对照组则为55.0%，据此可知美多心安有着良好的治疗充血性心力衰竭的作用[24]。
5、β受体阻断剂的分类及在充血性心力衰竭中应用的剂量及用法
自心得安问世以来，β受体阻滞剂不断的进行发展，20世纪70年代和80年代β 受体阻滞剂的研究进展突飞猛进，许多发现的新的β受体阻滞剂应用于临床。按照其作用受体的类型可将β受体阻滞剂分为三类[6]，第一类的药物以普萘洛尔为代表的非选择性的β受体阻滞剂,同一剂量对β1和β2受体产生相似的阻滞作用，但其生物利用度较低。第二类是选择性β1受体阻滞剂,对β1受体的阻滞作用大于对β2受体的阻滞作用，具有选择性, 例如普拉洛尔、美托洛尔、醋丁洛尔均属此类,其中比索洛尔的对β1受体选择性最强。第三类β受体阻滞剂则是对αβ受体均有阻断作用，但对α受体的阻断作用弱于对β受体的阻断作用, 如卡维地洛、拉贝洛尔等。在这些β受体阻滞剂中，目前应用于临床的有美托洛尔，比索洛尔，拉贝洛尔，布新洛尔和卡维地洛。这些药物的用量及用法如表1[25].
6、不良反应及注意事项
在使用β受体阻断剂时会出现患者易乏困、腹泻、轻度头痛、心衰恶化、心动过缓等不良反应[26]。使用时有传导阻滞等有严重的心动过缓，重度房室传到阻碍，支气管痉挛性疾病、心动过缓、二度及以上房室传导阻滞，支气管哮喘患者禁用。急性心力衰竭或慢性心力衰竭急性恶化期，心动过缓等禁用[21]。选择应用β受体阻断剂治疗充血性心力衰竭时，应正确选择适应症，从小剂量开始，逐渐增加剂量，并且调整剂量应缓慢，严密观察患者反应，避免新功能降低。同时，β受体阻断剂必须与常规治疗心力衰竭的药物强心苷类药物，利尿剂，ACEI等合并使用。使用此类药物时，应定期检查血尿素氮，肌酐。因本药的个体差异较大，必要时应进行血药浓度检测。
参考文献
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论文作者:付娟芝
论文发表刊物:《医师在线》2016年10月第19期
论文发表时间:2016/11/28
标签：受体论文; 心力衰竭论文; 心肌论文; 心脏论文; 心衰论文; 阻断剂论文; 阻滞剂论文; 《医师在线》2016年10月第19期论文;