1.天津市第一中心医院麻醉科 天津 300192；2.天津医科大学一中心临床学院 天津 300070
摘要：器官移植是一项先进的、重要的临床课题，是治疗完全丧失功能的肝脏器官的唯一有效措施。研究发现，尽管肝移植术后肝功能恢复良好，但术后仍然存在轻微的脑损伤，因此，密切关注肝移植围术期脑损伤，采取相应的保护措施，已经成为专家学者们研究的焦点。本文主要讨论肝移植围术期脑损伤的机制与脑保护措施。
关键词：肝移植术；脑损伤；脑保护；缺血再灌注损伤；低温
肝脏疾病如婴儿先天性胆道闭锁、酒精性肝硬化、肝炎性肝硬化、隐源性肝硬化、肝癌等，需要通过肝移植来进行第二次生命。影响肝移植预后的因素非常复杂，移植肝脏的切取、保存及转移、肝脏的缺血再灌注损伤是影响肝移植预后的最重要的因素。与国外相比，我国肝移植事业发展较晚，肝移植、肾移植、心脏移植、肺移植、胰岛细胞移植、胰肾联合移植、肝肾联合移植、小肠移植等，这些在国际上开展的器官移植类型，在我国都在顺利开展，并且随着移植后生存率、生存质量的提高，移植已经成为现代医学中一个不可或缺的医疗方法。肝移植术不仅导致肝损伤，还可诱发全身炎性反应，导致脑、心、肺等远隔器官损伤。肝移植术后神经系统并发生严重影响患者的生存质量和生存率。因此，本文主要讨论肝移植术脑损伤的可能机制，同时探讨脑损伤的保护效应，对于实施围术期的脑保护策略，改善患者远期预后具有重要意义。
1 肝移植围术期脑损伤主要病理生理机制
1.1围术期脑血流、脑代谢病理生理学
终末期肝病患者，肝功能衰竭，肝性脑病，神经系统功能紊乱，部分患者出现神经症状，主要表现为意识障碍、行为失常和昏迷等，其主要的病理改变是门静脉高压，肝门静脉与腔静脉间侧支循环的建立，大量门静脉血绕过肝脏流入体循环，肝性脑病的发病机制至今未完全明了，一般认为产生肝性脑病的发病生理基础是肝细胞功能衰竭和门静脉之间有外科手术造成或自然代偿形成的侧支循环，另一方面考虑来自肠道的许多毒性代谢产物，未被肝脏解毒和清除，经过侧支循环进入体循环，透过血脑屏障造成大脑功能紊乱。有学者认为，肝功能衰竭会出现颅内高压和脑水肿，其主要机制与脑血流增加相关，谷氨酸在脑组织内积聚，一氧化氮合成酶活性增强[2~3]。脑循环有一种内在的调节功能，即平均动脉压在一定范围内（50-150mmHg）波动时，脑循环可调节其血管阻力而维持脑血流恒定。肝移植手术过程中血流动力学的显著变化使脑流量受到极大影响，新肝期开放时，血流动力学变化显著，循环受到抑制，大量酸性物质的积聚等，均会影响到患者脑血流量，术中循环的剧烈波动，新肝开放时，出现肝脏缺血再灌注综合征，不仅不使组织、器官功能恢复，反而加重的现象，导致肝脏组织坏死、细胞凋亡、肝功能下降甚至衰竭等，临床血流动力学变化主要表现为动脉血压明显降低，中心静脉压和肺动脉压呈升高趋势，心脏充盈压上升，心输出量下降，部分患者甚至会出现心脏骤停，随着围术期管理水平和人们对于缺血再灌注损伤认识的提高，心脏骤停的发生率明显降低，中枢神经系统受到打击，这些显著的病理生理改变均会导致脑血管的自主调节功能，引起脑组织脑细胞缺氧缺血性脑损伤。
脑代谢和脑血流关系密切[4]，肝移植终末期患者伴有肝性脑病者，围术期无肝前期、无肝期、新肝期的脑氧代谢率低于正常，颈内静脉血氧饱和度处于明显增高的水平，增加了肝移植围术期低氧性脑损伤的风险。脑代谢在一定范围内具有自身调节的功能，有研究表明[5]，肝移植围术期，麻醉诱导、无肝期，脑血流量稍有下降，而脑氧代谢率通过自身调节保持不变。新肝期初期，二氧化碳分压每升高1mmHg脑血流量增加7%，脑血流量升高，而脑氧代谢率仍然不变，说明在新肝期，脑血管扩张与脑氧代谢率不再相关，脑血流量的增加超过了脑代谢的自身调节，说明脑氧代谢在新肝开放，脑代谢的自身调节能力失衡，脑灌注远远超过脑氧代谢的需要，造成患者脑损伤。
1.2 肝脏缺血再灌注损伤机制
肝脏缺血再灌注损伤是不可避免的[6-11]，其病理机制主要为第一步激活枯否氏细胞（Kupffer），占巨噬细胞的80%-90%，主要位于肝窦内，与肝细胞联合反应产生更多炎性细胞，形成瀑布式级联反应，释放氧自由基和细胞因子，大量的中性粒细胞（PMN）在肝脏聚集，从而加重内皮细胞的损伤和肝脏微循环紊乱，有学者证实，PMN积聚产生的氧化物和蛋白水解酶是造成肝脏缺血再灌注损伤的原因，经过趋化、粘附、渗出浸润至肝脏实质内的PMN处于活化的状态，活性代谢产物，脂类介质，蛋白酶类及各种细胞因子，循环作用，加重肝脏和远隔器官的损伤。在肝脏缺血再灌注损伤的机制中，不仅造成肝脏本身的损伤，产生的影响是全身性的，同时对远隔器官同样能够造成损伤，如引起心肌损伤、肺损伤、MODS、脑损伤等，通过损伤脏器内膜，如肺水肿时肺毛细血管通透性增加，肠粘膜通透性增加导致大量内毒素入血，内毒素不仅可以使神经元细胞凋亡，同时刺激神经胶质细胞大量的释放促炎性细胞因子如TNF-α、IL-6等，加剧脑血管内皮细胞诱导iNOS的产生，导致NO水平升高，细胞膜发生脂质过氧化反应，细胞膜完整性破坏，造成脑组织损伤。iNOS基因在正常脑组织中不存在，在脑挫伤。脑出血、脑外伤和中枢神经系统验证，iNOS-mRNA表达上调，不同病例状态下，表达不同。Wan等研究表明，在大鼠模型上研究炎性反应与中枢神经系统认知功能障碍之间的关系，表明，给予麻醉后，神经胶质细胞活化产生的促炎性因子，与认知功能减退相关联的海马炎性反应之间呈现正相关。研究证明，C-反应蛋白同认知功能也存在关联，包括患者注意力、执行能力、记忆力等。
2 肝移植围术期神经并发症
文献报道，肝移植术后神经系统并发症为13%~47%，临床表现通常为伴或不伴癫痫发作的精神症状变化，病死率极高，高达55%[13]。对于肝转移术后神经系统的变化，有些患者症状较前改变，部分患者反而变得更差，癫痫的发作揭示着患者中枢神经系统结构的变化。国外学者回顾了过去25年间肝移植患者的的文献，指出经历肝移植手术的患者，术后出现多种神经系统不良事件，国内也有学者研究指出，神经系统并发症的发生主要集中于手术结束后早期，并且其严重程度与术前患者状态密切相关联，严重影响患者的预后。肝移植术后神经并发症严重影响患者的生存质量，增加患者的经济、医疗负担，同时也是增加患者术后死亡率的主要原因之一，目前临床研究中存在一些问题，样本量小，评价方法不一，没有统一严格的对照组，我国肝移植的手术数量在逐年增多，我们有必要进行多中心、大样本的临床研究。
3 围术期脑保护的研究进展
3.1 麻醉药物的脑保护作用
肝移植围术期脑保护的研究成为专家学者关注的焦点，研究的重点主要是药物对脑损伤的保护机制及其对临床的指导意义，我们常用的麻醉药物主要包括静脉麻醉药和吸入麻醉药，目前观点不一，我们常用的静脉麻醉药物异丙酚主要用于麻醉诱导和维持。异丙酚的脑保护机制尚不清楚，据目前研究表明，其机制可能为：一方面异丙酚能够减轻脑缺血后神经损伤，增加其能量供应，促进热休克蛋白70（HSP70）的表达[14]。HSP70能够保护脑细胞，增加脑细胞对缺血缺氧的耐受性，抵抗进一步致死性损伤，从而保护脑细胞。其次Xi[15]等研究表明，异丙酚的亢神经凋亡作用可能与B淋巴细胞（Bcl-2）和Bax的调控相关。异丙酚能使海马区Bcl-2的表达明显增强，而Bax蛋白的表达明显降低。异丙酚可能通过抑制c-fos基因在脑内的表达，从而低脑缺血再灌注损伤产生脑保护效应，c-fos基因的表达与神经损伤是密切相关的，当瘦到脑缺血缺氧的刺激后，其在10分钟内做出表达，在对外界的刺激-转录欧联的信息传递过程中起着核内信使的作用，另一方面丙泊酚在一定程度上抑制着肿瘤坏死因子的高度表达，阻止炎性级联反应的进一步扩大，对颅脑损伤具有一定的保护作用，相信应分在脑保护的临床价值中逐渐体现出来，受到越来越多的青睐。
吸入麻醉药在临床上也占有重要的位置，在脑保护保护方面经过多年的临床实践和观察，地位显著，七氟烷对多脏器的缺血性损伤的保护效应已经得到证实[16-17]。动物实验表明，吸入麻醉药能提供广泛的脑保护作用。常用的吸入麻醉药异氟烷在脑损伤发生后的5h到两周实践，能够减少氧糖剥夺导致的脑损伤，降低AMPA、防止神经细胞变性坏死，从而发挥脑保护效应。七氟烷在脑保护方面的研究，多项研究证实，与缺血再灌注损伤相比，七氟烷能够明显减轻缺血后的神经损伤，较少脑梗死的面积，发挥延迟性脑保护的作用，七氟烷的作用较为广泛，无论是在局灶性或者全血缺血缺氧中都能够发挥脑保护的作用，吸入麻醉药的脑保护的作用机制可能为：一方面是激活ATP敏感性钾通道（KATP），Bantel研究表明，七氟烷等吸入麻醉药的预处理并不激活敏感性钾通道，KATP生理状态下处于关闭的状态，但在内环境紊乱，缺氧缺血等环境下，活性开始增加，KATP开放后，K+外流增加，Ca2+内流减少，细胞膜发生超极化，线粒体Ca2+浓度降低。学者研究认为，对于吸入麻醉药分子机制的研究中指出NO合成增加具有脑保护的作用，同时是产生神经保护的机制之一。NO参与了缺血预处理的缺血耐受过程，缺血预处理使内源性NO合成增加，加入NO合成前体L-精氨酸可憎强预处理的保护作用。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆吸入麻醉药抑制谷氨酸的释放，在脑损伤过程中，释放大量的谷氨酸，与谷氨酸受体结合后会接到产生神经细胞毒性作用，应用谷氨酰胺酶抑制剂能够减轻神经损伤，并且呈剂量依赖性等，同时还有大量的研究，如减少钙超载，抗氧化作用，P38丝裂原活化蛋白激酶的作用等等，综上，吸入麻醉药的脑保护作用机制是极其复杂，吸入麻醉药的效能很大程度上是通过信号通路，影响神经元的各个神经递质，随着研究的不断深入，吸入麻醉药的脑保护效应，在不久的将来将被揭开。
乌司他丁通过抑制机体促炎性细胞因子的释放，促进抗炎细胞因子的生成，从而减轻患者的脑损伤。其属蛋白酶抑制剂，是从健康成年男性新鲜尿液中分离纯化出来的一种糖蛋白，能够抑制多种生物酶的活性，包括α-糜蛋白酶等丝氨酸蛋白酶及粒细胞弹性蛋白酶、胰蛋白酶、透明质酸酶、巯基酶、纤溶酶等多种酶。乌司他丁在体内分解为小分子物质，能够抑制水解酶的作用，同时具有稳定溶酶体膜，清除氧自由基、抑制炎症介质释放的作用，能够有效地改善手术刺激引起的免疫功能下降改善循环状况等。乌司他丁同时抑制kinins形成，解除平滑肌的异常扩张，从而减轻内皮细胞的损伤。乌司他丁同时抑制MDF的产生，抑制白细胞活化，避免炎性反应的扩大，从而抑制炎症因子对正常组织与细胞的破坏，保护器官。在炎性反应发生过程中，均可引起集体剧烈的全身炎性反应综合征（SIRS），激活多种细胞因子，如中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞被激活，释放出水解酶及其他炎性因子，这些活化的炎性因子和水解酶进一步激活更多炎性细胞，形成瀑布式级联反应，而乌司他丁的主要作用就是抑制水解酶的活性，激太原酶产生激肽，引起毛细血管扩张、通透性增加，激肽量与炎性程度呈正相关，多项研究证实，乌司他丁具有器官保护作用，已广泛应用于临床。
3.2 低温与脑保护
浅低温的脑保护研究成为众多学者关注的焦点。其保护机制主要为：降低患者脑代谢和脑血流，增强神经元的抗炎和抗凋亡的作用，改变闹恢复阶段的基因表达，减少谷氨酸的释放等。研究证实，在缺血再灌注损伤的早期阶段给予浅低温治疗，能够起到脑保护的作用，患者经过浅低温治疗，脑血管收缩，浅低温使患者在一些外界的刺激致使机体调节功能紊乱的情况下，能够很好地弥补这个缺陷，另外浅低温可减轻脑组织摄取组胺，降低脑氧代谢率，减少毒性物质的生成，从而发挥脑保护的效应。在临床工作中，在进行低体温治疗时要防止体温过高。密切关注血糖的变化，必要时使用胰岛素控制血糖，维持正常的呼吸末二氧化碳的浓度，可以考虑在手术过程中使用挥发性的麻醉药。
肝移植围术期脑损伤发生机制尚不明确，通过对病理生理学的深入研究，采取相应的脑保护措施，对于提高手术成功率，改善患者预后具有十分重要的意义。
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【基金项目】天津市卫生局科技基金（16KG101）
2014年天津医学会麻醉学分会中青年科研培育基金项目（TJMZJJ-2014-01）；
2016年天津医学会麻醉学分会中青年科研培育基金项目（TJMZJJ-2016-01）；
论文作者:石屹崴1,于洪丽1,喻文立1（通讯作者）,李红霞1,
论文发表刊物:《中国误诊学杂志》2017年第12期
论文发表时间:2017/9/14
标签：损伤论文; 患者论文; 肝脏论文; 麻醉药论文; 肝移植论文; 作用论文; 机制论文; 《中国误诊学杂志》2017年第12期论文;