1.贵阳中医学院2017级研究生 贵州贵阳 550001；2.贵阳中医学院第二附属医院妇科 贵州贵阳 550001；3.贵阳中医学院 贵州贵阳 550001
【摘 要】子宫内膜异位症（endometriosis，EMs）是常见妇科良性疾病，以慢性盆腔疼痛、痛经等症状为临床表现。随着现代分子生物学和免疫学技术的进步，对EMs 发病机制的研究也更深入。本文对 EMs 病程中主要的细胞免疫和体液免疫机制相关研究做出系统概述，为 EMs 免疫方向治疗起到一定的借鉴作用。
【关键词】子宫内膜异位症；发病机制；内分泌；免疫
Abstract：Endometriosis（EMs）is a common benign gynecological disease with chronic pelvic pain. Dysmenorrhea and other symptoms are clinical manifestations. With the development of modern molecular biology and immunological techniques. The pathogenesis of EMs is also further studied. This paper makes a systematic overview of the main cellular and humoral immune mechanisms related to the course of EMs. It can be used for reference for EMs immunotherapy.
Key words：Endometriosis；Pathogenesis；Endocrine；Immune
EMs是具有生长功能的子宫内膜出现在子宫腔以外的其他部位为特征的妇科疾病［1］，以慢性盆腔疼痛、痛经、不孕等症状为临床表现［2-4］。因其具有激素依赖性，故在育龄期妇女中出现。EMs 发病率占成年妇女的发病率占10%-15%[5]，呈逐年上升趋势。其中，免疫机制在EMs 的定位、种植、黏附和生长过程中起着重要作用，而细胞免疫和体液免疫是促进EMs 产生的重要原因。
一、细胞免疫
EMs发生发展过程中，细胞免疫因素主要通过细胞分泌物以及自身功能的改变来对疾病造成一定影响，或促进其种植、生长；或降低自身监视作用从而降低对异位内膜的清除能力，为其营造有利环境。
1.单核/巨噬细胞
巨噬细胞EMs中分泌的生长因子能够促进异位内膜的生长。正常的单核/巨噬细胞是重要的免疫活性细胞。研究显示，EMs 患者外周血单核细胞的数量及百分比均无明显变化，但活性有所提高。相比之下，腹腔积液中巨噬细胞数量增加且高度活化，与疾病程度成正比。其凋亡的易感性降低，免疫功能受到抑制，吞噬能力降低，正反馈刺激分泌更多的巨噬细胞，但分泌的各种生长因子及血管形成因子的能力并没有减弱，这反而促进了异位内膜组织增生，这就为异位内膜的存活、种植及生长提供了有利的条件。
2.自然杀伤细胞（NK细胞）
内异病灶中NK活性受抑制以及自身的功能缺陷导致其对异位内膜的杀伤作用下降。NK 细胞通过杀伤细胞激活受体（KAR）和杀伤细胞抑制受体（KIRs）识别靶细胞。对肿瘤细胞、某些自身组织细胞等有杀伤作用，同时参与移植物抗宿主反应造成NK 细胞毒活性的抑制原因有：EMs 外周血和腹腔液 KIRs 亚型表达增加，通过抑制白细胞降低NK细胞活性[6]；EMs 腹腔液中存在的可溶性细胞间黏附分子表达增加以及NK细胞活化因子白细胞介素的表达降低；NK 细胞功能缺陷，也可导致 B细胞去抑制，自身抗体产生活化、增殖，引起抗原抗体反应及生成各种免疫复合物，造成体液免疫功能的紊乱；导致其免疫监护作用下降，且下降程度与病情成正相关。
3.T 淋巴细胞
T 淋巴细胞亚群中比例失衡、Tc 细胞功能缺陷与异位内膜细胞生长及种植关系密切。T 淋巴细胞包括 T 辅助细胞（Th），T 抑制细胞（Ts），T 杀伤细胞或细胞毒T 细胞（Tk 或 Tc）。谢小花[7]认为EMs的发病与T 淋巴细胞行使的细胞免疫功能关系最为密切。Oral 等发现，EMs 患者的Tc 细胞功能缺陷可能造成其清除能力降低，增强异位种植的易感性。研究报道［8-9］，EMs 在位内膜及异位内膜的细胞因子调节基因在 EMs 的发生及免疫反应中有着重要地位。Kirchhoff 等认为［10-11］，T淋巴细胞亚群协同促进的肥大细胞主要在变态反应中发挥作用，其作用也可能与 EMs 发病相关。Gallineli 等[12]报道EMs 患者 T 淋巴细胞活性降低，Th/Ts下降，表现为细胞免疫功能低下。高桂芹等研究发现［13］，EMs患者血清及腹腔液中RANTES（正常T细胞表达和分泌的活性调节因子）水平随 r-AFS分期增加而升高。子宫内膜碎片有着致炎活性，逆流入腹腔后又加上腹腔液中细胞因子刺激，加重了异位灶的炎症反应。故RANTES介导的正反馈循环亦对EMs发生起着重要作用。但现对RANTES的研究尚少，是否是自身免疫性疾病有待研究。
二、体液免疫
体液免疫是由 B 细胞介导产生抗体，其功能异常对EMs异位内膜的种植与生长存在促进作用。主要有细胞因子、生长因子和其他可溶性蛋白，但这些自身抗体与 EMs发病的因果关系仍有争议。
1.白细胞介素（IL）
白细胞介素（IL）对EMs在免疫应答、腹膜纤维化及粘连、异位内膜的基质细胞生长及病灶血管的新生等方面有诱导作用。IL是白细胞或免疫细胞两者之间相互协调的细胞因子，介导T、B细胞活化、增殖与分化及在炎症反应中起重要作用。目前至少发现了 38 个IL，分别命名为 IL-1 ～ 38[14]。IL通过与相应受体结合介导成纤维细胞增生、胶原沉积［15-16］。EMs腹腔液中 IL-1，-2，-4，-6，-8，-10 和-12 等多种 IL 含量增加，IL-13 含量降低。其中IL-2 是 T 细胞增殖和发挥免疫效应的必要因子，IL-1和 IL-2 可诱导 T 细胞增生，刺激B细胞产生抗体，形成较强免疫应答。若 IL-2 表达降低，则致清除异位子宫内膜的能力下降。Lawson 等[17]发现异位内膜组织IL-1受体 1（IL-1R1）表达高，且早期表达水平比晚期高，为 IL-1R1 可能是早期病灶的标志提了供理论依据。
IL-6 参与EMs炎症反应［18］。Othman等［19］发现，EMs体内 IL-6高于正常水平2.4 倍，但其浓度不与疾病期别呈正比，不随月经周期的变化。IL-6 还可能通过JAK / STAT 信号通路、PPAＲ-γ受体使雌激素生成增多，为异位内膜生长提供条件［20］。IL-8 是促血管生成因子，可促进内膜细胞增生及其与纤维结合蛋白黏附活性。研究发现［21］，EMs腹腔液中 IL-8 水平与病灶的大小呈正相关，但是否能成为EMs 大小评估的有效指标有待研究。IL 家族成员与 EMs 的发病关系密切，其基因的多态性可能是 EMs 具有遗传性的关键因素。对于IL的调控和监测有望成为未来对于EMs防治的新方向。
2.血管生长相关因子
血管生成相关因子在EMs中起到促血管生成的作用，主要在异位内膜种植后起作用，EMs 腹腔液中呈上调表达的血管生长因子有利于异位内膜的种植与血管形成［22-23］。凝血酶敏感蛋白1（thrombospondin-1，TSP-1）在多种肿瘤中均有表达，能阻止肿瘤生长。Qiu 等发现［24-25］miR-17-5p 在卵巢子宫内膜异位囊肿中呈增加表达，且其增加程度与卵巢病灶纤维化及微血管损伤相关；而TSP-1水平呈明显负相关，提示miR-17-5p对TSP-1 的表达造成影响并在EMs的发生中起作用。下调miR-17-5p 的表达，刺激TSP-1的生成成为阻止异位内膜生长的新方向。
3.Toll 样受体（Toll-like receptors，TLRs）
TLRs在减轻盆腔环境炎症反应，阻止EMs生长方面有积极作用。TLRs 主要表达在固有免系统细胞，参与感染性疾病和自主免疫性疾病。Aboussahoud在子宫内膜标本中发现 10 种 TLRs 蛋白和 mRNA在上皮和间质细胞均有表达［26］，且随雌孕激素变化呈周期性表达。［27］研究发现，在培养基中应用TLR4 拮抗剂后子宫内膜细胞生长被抑制50%。直接应用 TLRs能促进子宫内膜细胞生长，并可被 TLR4 拮抗剂抑制，这为EMs的治疗提供了新的可能。
4.可溶性蛋白酶类
郎景和认为［28］，在位内膜的差异在于其能否在子宫体腔以外发生黏附、侵袭、生长，从而发展为 EMs。在EMs 病灶，MMPs（基质金属蛋白酶）和其抑制物（TIMPs）的活性改变，其中MMP-2 参与诱导血管形成；MMPs促进异位内膜细胞植入功能。
期刊文章分类查询,尽在期刊图书馆研究发现[29]，卵巢MMPs活性表达高于结直肠和腹膜，表明在内膜异位种植和侵袭中可能存在一定的顺序。其中，MMPs 和TIMPs之间的平衡失调起重要作用。曲军英等［30］认为 EMs 患者的异位内膜局部雌激素代谢缺陷是异位病灶生长的重要因素。EMs 病灶细胞芳香酶表达升高，使E2 转化率量增加。同时E2可刺激前列腺素（PG）合成，PG又能增加芳香酶活性，形成正反馈。加上异位内膜局部雌激素代谢缺陷所致的持续雌激素微环境，共同为异位内膜生长提供有利条件。EMs 异位内膜细胞芳香酶也可以作为局部抑制治疗的新关键。
EMs发病机制复杂、恶性潜能、发病率上升是其主要特点。其免疫机制病因可归结为：子宫内膜的抗凋亡及异位内膜的黏附和种植、侵袭和血管形成能力提高；免疫监护作用的下降，与疾病程度相关；诱导和促进腹膜粘连及纤维化、抑制免疫细胞因子分泌的功能。但其因子之间相互影响，关系错综复杂，大部分作用机制仍不明确，所以，对免疫机制的深入研究常受到各种局限性因素制约。望以上概述可以为 EMs 的诊断和治疗提供新的思路。
参考文献：
[1]刘海燕，张士表，陈秀英，等 . 子宫内膜异位症性不孕患者腹腔液中细胞因子与中医证候相关性分析 ［J］ . 中国中医药信息杂志，2013，（11）：13－15.
[2]胡 艳，李 环，古漪玲，等．Ｐ物质在子宫内膜异位症所致慢性盆腔疼痛患者子宫骶韧带中的表达［Ｊ］．中国微创外科杂志，2016，（04）：355.
[3]刘志能，叶丽华，王华，等 . 子宫内膜异位症患者腹腔液中瘦素及 IL－8 表达的临床意义 ［J］ . 实用妇产科杂志，2013，29（9）：667－670.
[4]曲冬颖，李巨，陈红，等 . 白介素－18 基因－607C/A 多态性与子宫内膜异位症的关系 ［J］ . 山东医药，2012，52（45）：20－21，25.
[5]魏明，曹保利.不同证型子宫内膜异位症与血清实验室指标相关性分析[J].中国全科医学，2014，17（4）：471-473.
[6]Maeda N，Izumiya C，Yamamoto Y，et al. Increased killer inhibitory receptor KIR2DL1 expression among natural killer cells in women with pelvic endometriosis. Fertil Steril，2002，77（2）：297-302.
[7]谢小花，免疫与子宫内膜异位症的相关研究进展，江西医药，2010，45（1）：71-73
[8]Chen P，Zhang Z，Chen Q，et al． Expression of Th1 and Th2 cytokine-associated transcription factors，T-bet and GATA-3，in the eutopic endometrium of women with endometriosis［J］． Acta Histochem，2012．
[9]Chen S，Zhang J，Huang C，et al． Expression of the T regulatory cell transcription factor FoxP3 in peri-implantation phase endometrium in infertile women with endometriosis［J］． Reprod Biol Endocrinol，2012，27，10（1）：34．
[10]Kirchhoff D，Kaulfuss S，Fuhrmann U，et al． Mast cells in endometriosis：guilty or innocent bystanders? ［J］． Expert Opin Ther Targets，2012，16（3）：237-241．
[11]Eisenberg VH，Zolti M，Soriano D． Is there an association between autoimmunity and endometriosis? ［J］． Autoimmun Rev，2012，11（11）：806-814．
[12]Gallinelli A，Chiossi G，Giannella L，et al.Difeernt concentrations of interleukins in the peritoneal fluid of women with endometriosis：relation-ships with lymphocytes ubsets.Gynecol Endocrinol，2004，18（3）：144.
[13]高桂芹 林琬君 李宝森.子宫内膜异位症患者血清与腹腔液中RANTES水平及其临床意义.天津医药，2013.41（7）：654-657.
[14]Hahn M，Frey S，Hueber AJ. The novel interleukin-1cytokine family members in inflammatory diseases[J]. CurrOpin Rheumatol，2017，29（2）：208-213.
[15]王佳慧，姚吉龙，朱素君，等 . 白细胞介素 17 和 6 与子宫内膜异位症不孕的关系研究 ［J］ . 中国医药，2011，06（6）：731－732.
[16]王波，屈永梅，子宫内膜异位症不孕患者腹腔液白细胞介素－8 水平变化与血基础卵泡刺激素的关系［J］.中国妇幼保健，2017，32（13）：2890-2892.
[17]Lawson C，AlAM，Maheux R，et al. Increased expression of interleukin-1 receptortype 1 in active endometriotic lesions.Reproduction，2007，133（1）：265.
[18]俞奇． 子宫内膜异位症患者RBP4水平的变化及意义［J］． 中外医疗，2013，13：9-12．
[19]Othman ED，Hornung D，Salem HT，et al． Serum cytokines as biomarkers for nonsurgical prediction of endometriosis［J］． Eur J Obstet Gynecol Ｒeprod Biol，2008，137（2）：240-246．
[20]温彦静，王彦花． 子宫内膜异位症不孕患者血清 IL-6 及 TNF-α水平变化研究［J］． 现代中西医结合杂志，2014，23（14）：1542-1544．
[21]Chang KK，Liu LB，Jin LP，et al． NME1 suppression of endometrial stromal cells promotes angiogenesis in the endometriotic milieu via stimulating the secretion of IL-8 and VEGF［J］． Int J Clin Exp Pathol，2013，6（10）：2030-2038．
[22]成萍，纪燕琴．子宫内膜异位症发病机制的研究进展［J］．中华妇幼临床医学杂志（电子版），2015，11（1）：117-119．
[23]贺亚楠，张广美．子宫内膜异位症病因的分子水平研究新进展［J］． 医学综述，2015，21（21）：3873-3876．
[24]Qiu JJ，Liu MH，Zhang ZX，et al． Transvaginal color Doppler sonography predicts ovarian interstitial fibrosis and microvascular injury in women with ovarian endometriotic cysts［J］． Acta Obstet Gynecol Scand，2012，91（5）：605-612.
[25]Ramón LA，Braza-Bols A，Gilabert-Estellés J，et al． microRNAs expression in endometriosis and their relation to angiogenic factors［J］． Hum Reprod，2011，26（5）：1082-1090.
[26]Aboussahoud W，Aflatoonian R，Bruce C，et al. Expression and function of Toll-like receptors in human endometrial epithelial cell lines ［J］. J Reprod Immunol，2010，84（1）：41-51.
[27]Khan KN，Kitajima M，Imamura T，et al. Toll -like receptor 4 -mediated growth of endometriosis by human heat-shock protein 70［J］. Hum Reprod，2008，23（10）：2210-2219.
[28]郎景和． 子宫内膜异位症研究的深入和发展［J］． 中华妇产科杂志，2010，45（4）：241-242．
[29]Uzan C，Cortez A，Dufournet C，et al. Eutopic endometrium and peritoneal，ovarian and bowel endometriotic tissues express a different profile of matrix metalloproteinases-2，-3 and -11，and of tissue inhibitor metalloproteinases-1 and -2. Virchows Arch，2004，445（6）：603-609.
[30]曲军英，欧湘红，林经安，等． 子宫内膜异位症局部雌激素代谢酶的表达及意义［J］． 实用妇产科杂志，2011，27（5）：350-354．
（本课题由何成瑶全国名老中医传承工作室建设项目、贵阳中医学院第二附属医院“十三五”优势学科建设项目、贵州省本科高校一流课程建设项目、贵州省一流学科中医妇科建设项目资助）
通讯作者简介：曾莉（1969—），女，籍贯：贵州，学历、学位：本科，硕士，职称：主任医师，研究生导师，工作单位：贵阳中医学院第二附属医院妇科，职务：贵阳中医学院第二附属医院妇科主任，贵阳中医学院临床二系妇产科教研室主任，研究方向：1.中医药对女性生殖轴调控的临床及基础研究；2.中医药对子宫内膜异位症干预的基础和临床研究；3.线上课程。
论文作者:杨茜1,刘婧婧1,李文菊1,曾莉2（通讯作者）,罗德
论文发表刊物:《中国医学人文》(学术版)2018年3月第5期
论文发表时间:2018/8/2
标签：内膜论文; 细胞论文; 免疫论文; 异位论文; 子宫论文; 腹腔论文; 贵阳论文; 《中国医学人文》(学术版)2018年3月第5期论文;